患慢乙肝的免疫病患者如何安全使用免疫抑制

我们中枢神经系统免疫性疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘、视神经炎、中枢神经系统血管炎，自身免疫性脑炎等，还有一些患者是全身性的风湿免疫病合并中枢神经系统的疾病，这类疾病会反复复发，需要进行疾病预防复发治疗，即所谓的免疫修正治疗，会给患者使用免疫调节剂或免疫抑制剂，前面我们讲了《中枢神经系统免疫病的“四个诊断和两个评估”》，今天，我们来谈一谈另一个很棘手的问题：应用化疗或免疫抑制剂治疗的慢乙肝患者HBV再激活的预防和治疗，即如何让患慢乙肝的中枢神经系统免疫病患者如何安全地使用免疫抑制剂？

目前美国、欧洲、亚太和中国慢乙肝防治指南均提及接受化疗或免疫抑制剂治疗需预防性抗病毒治疗，但是如何根据患者不同的HBV感染状态和不同化疗或免疫抑制剂药物的具体情况进行预防，并没有详细介绍，给临床应用带来一些困惑。特别邀请我院药剂科陈碧翠和感染科肝病专科的郑建铭博士综合各大指南预防性治疗的概念和临床经验给予相应的建议，及美国胃肠病学会(AGA)指南关于免疫抑制药物治疗HBV再激活预防和治疗的一篇实用性很强的文献，为大家出谋划策，写了以下建议，供大家参考。

在介绍AGA指南之前，先借中国慢乙肝防治指南讲一下HBV再激活的情况，在临床实践中建议基于中国的指南进行诊疗，在中国指南未能明确的地方，可以参考相关文献。慢性乙型肝炎病毒感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。并建议选用强效低耐药的恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)治疗。对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒核心抗体(抗-HBc)和HBVDNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续核苷类似物(NAs)抗病毒治疗至少6个月；若应用B细胞单克隆抗体者，停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

AGA将使用化疗或免疫抑制剂慢乙肝患者HBV再激活风险分为高危组、中危组和低危组，具体推荐意见如下(表1)。

推荐高危组预防性抗病毒治疗优于非预防性抗病毒治疗(推荐等级：强；证据等级：中)；

推荐中危组预防性抗病毒治疗优于监测HBV状态(推荐等级：弱；证据等级：中)；

推荐低危组不推荐常规预防性抗病毒治疗(推荐等级：弱；证据等级：中)；

不推荐所有组患者根据抗HBs状态指导预防性抗病毒治疗(推荐等级：弱；证据等级：低)；

抗病毒药物推荐优于拉米夫定的高耐药基因屏障进行预防性抗病毒治疗(推荐等级：弱；证据等级：中)；

不推荐通过监测HBVDNA进行挽救治疗代替预防性抗病毒治疗(推荐等级：无；证据等级：无)；

推荐中危或高危组除了敏感的HBVDNA检测，还需筛查HBsAg和抗HBc(推荐等级：强；证据等级：中)；

低危组不推荐常规筛查HBV(推荐等级：弱；证据等级：中)。

最后，由郑博士奉上自己的个人意见：一、在化疗或使用免疫抑制剂前多久开始抗病毒治疗，不同指南的观点不同，有推荐免疫抑制治疗之前1周到4周不等，也有推荐与免疫抑制治疗同时开始，笔者临床实践中认为对预防HBV再激活的效果差异不大。二、对AGA中危组第5、6亚组的预防性抗病毒治疗尚有争议，建议监测HBV状态较为妥当。三、基线HBVDNA水平对将来结束免疫抑制治疗后，NAs是否能停药有一定影响。其他指南推荐基线HBVDNA高载量者应持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准，与AGA推荐不同，应引起注意。因为停药一旦发生肝衰竭病死率高，文献报道在25%~70%，医院感染科经治病例统计下来病死率约30%。

表1美国胃肠病学会(AGA)对免疫抑制治疗患者预防HBV再激活的推荐

参考文献

[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年更新版).临床肝胆病杂志,,31(12):-.

[2]ReddyKR,BeaversKL,HammondSP,etal.AmericanGastroenterologicalAssociationInstituteguidelineonthepreventionandtreatmentofhepatitisBvirusreactivationduringimmunosuppressivedrugtherapy.Gastroenterology,,(1):-.

作者：

陈碧翠复旦大学附属医院药剂科

郑建铭复旦大学附属医院感染科

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