病理分析锥杆细胞营养不良疾病综述
论文作者：ChristianPHamel
翻译/整理：QUAKER
摘要：
锥杆细胞营养不良(CRD)(患病率：1/)是遗传性视网膜营养不良，属于视网膜变性的一种，CRD的特征是眼底检查时可见视网膜色素沉积，主要位于黄斑区域，与典型的视网膜色素变性（RP）不同，它是由视杆细胞出现主要缺损，随后视锥细胞继发损失而引起，CRD则与之相反。CRD的特征是原发性视锥细胞受累，或锥杆细胞同时出现丢失，这种现象解释了CRD的临床特征：视力下降、色觉缺损、畏光以及中央视野敏感度下降，随后是周边视野缺损和夜盲的产生。CRD的病程通常比RP进展要快且更为严重，从而导致较早的达到法定失明和残疾的界线。不过在病程的最后阶段，CRD与RP没有太大的区别。
CRD一般为单独病症，但也存在一些综合症的情况，如BBS综合症(BardetBiedl)和7型脊髓小脑共济失调症(SCA7)。非综合征型CRD具有遗传异质性(目前已鉴定10个克隆基因和3个位点)。参与CRD发病的四个主要致病基因是ABCA4（导致Stargardt病以及30%至60%的常染色体隐性CRD），CRX和GUCY2D（已经有许多报道出常染色体显性CRD病例）以及RPGR（导致2/3的X连锁PR，和X连锁的CRD）。此外，某些导致RP或黄斑营养不良的基因高度有害突变也可能导致CRD。
CRD的诊断主要依据临床病史、眼底检查和视网膜电图检查，建议可以针对某些基因进行检查，以便用于家族遗传分析。
目前尚无治疗手段能阻止疾病的发展或恢复视力，视力的预后较差。减缓视力退化过程，防止并发症，以及帮助患者应对失明带来的心理与社会影响是当前的首要目的。
关键特征：
疾病名称：
锥杆细胞营养不良(CRD)
功能体征和症状：
最早症状是视力下降，随之是畏光，出现色弱色盲症状，晚期会出现夜盲。
视野情况：
首先出现中心暗点，无法流利阅读，然后是周围视野逐渐丧失，其视野丧失的发病时间会早于RP
眼底症状：
早期仅有的现象可能是外观正常的黄斑或黄斑细小性病变以及视盘苍白。进展过程过程中，在黄斑区出现类似骨针状色素沉积物，视网膜血管衰减，视盘蜡质苍白，最后出现各种程度的视网膜萎缩。
视网膜电图(ERG)：
30Hz闪烁响应的隐式时间（在a波峰和b波峰之间）移动，以及延迟的a波和b波单闪光响应是振幅降低之前的早期迹象。a波和b波振幅的急剧下降，视锥细胞反应比视杆细胞的反应较强烈。
流行病学调查：
CRD的患病率为1/，发病机率比RP少10倍。
临床症状描述：
非综合征锥杆营养不良者：
CRD最初表现为黄斑病变或弥漫性视网膜病变，以黄斑受累为主。与杆锥营养不良的症状(简称RCD,典型的色素性视网膜炎)产生的主要视杆参与,即夜盲症和周边视觉丧失的情况相反，CRD的临床体征反映出其主要问题先从视锥开始，从而导致了视力下降和中心视力敏感度损失。然而，在某些病例中，弥漫性视网膜病变会同时影响视锥与视杆细胞，导致夜盲和视力丧失。这些病例也可以被认为是CRD，尽管这些病例与其他情况相重叠。通常情况下，CRD比RCD（或RP）更严重，患者视力丧失的自我感知意识发生的更早。这对于描述CRD病程的两个阶段会很直观。
第一个阶段：主要症状是视力下降，这通常在学龄时段发现，佩戴眼镜没有明显改善，患者常常出现明显的斜视症状，伴随着这一症状，会出现强烈的畏光和不同程度的色觉障碍。在这一阶段，往往夜盲并不会出现，或者夜盲的表现不如视力下降的现象那么突出。此阶段的视野检查能显示出中心暗点，但外周视野正常，所以患者在日常活动过程中没有困难。眼底检查可以显示出黄斑区有色素沉积和不同程度的视网膜萎缩(图1)。视网膜血管通常为正常或中度衰减，视盘在早期尤其是在颞侧通常是苍白的，这是黄斑纤维束的组成部分。在这一阶段，主要的问题是如何区分CRD与黄斑营养不良（如Stargardt病、视锥细胞营养不良和其它罕见的黄斑疾病）。额外的检查有助于诊断。首先，荧光素血管造影和眼底自发荧光显示，外周视网膜也参与了荧光的异质性，但程度比黄斑小。其次，视网膜电图（ERG）显示锥体反应的隐式时间发生了变化，随后锥体反应和棒状反应均下降。视锥响应比视杆响应受到的影响更大。
图1：一名45岁的患者，锥杆细胞营养不良，ABCA4功能缺失突变(EX)眼底。视网膜萎缩的后极可见各种形状的色素沉积，而周围的视网膜损伤较轻(照片上部。
在第二阶段：夜盲会变得更加明显，周围视野逐步丧失。因此，患者自主活动出现困难。此外，视力持续下降到无法阅读的程度。眼球震颤常出现。在这一阶段，即使大部分周边视野仍然保留，但患者已属于法定意义上的失明(视力0.05)。
锥杆细胞营养不良综合症者：
BBS综合症：常染色体隐性遗传病，发病率为1/13,至1/60,。它将视网膜营养不良与轴后多指畸形、肥胖、生殖机能减退、精神发育迟缓或轻度精神运动迟缓以及可导致肾功能衰竭的肾脏异常联系在一起的一种疾病。视网膜营养不良通常被描述为一种RCD，但许多变体已被报道有明显的黄斑受累(图2)，表明其实可能是CRD。事实上，BBS患者有弥漫性CRD。根据我们的经验，他们通常有黄斑受累，在荧光血管摄影上表现为视力下降、畏光和中央凹荧光增高。视网膜营养不良症的诊断通常是在生命的前十年确定的，法定失明年龄在20岁之前，但也有中度形式的疾病。当临床表现不完整时，诊断可能是困难的。在这种情况下，CRD的存在就是一个重要的迹象。到目前为止，已经报道了12个BBS基因编码参与纤毛结构的蛋白。
图2：一名31岁的BBS综合征患者的眼底。周围视网膜未显示任何大病变，但黄斑萎缩。
7型脊髓小脑共济失调症：是常染色体显性遗传的小脑脊髓变性，由于共济失调蛋白中聚谷氨酰胺的扩张。视网膜疾病开始时，颗粒状黄斑逐渐向整个视网膜扩散，同时黄斑萎缩性(图3)。最初，该病通常表现为孤立的视网膜营养不良；黄斑部累及的特征以及视力障碍的重要性在先前表现良好的患者中应引起神经系统检查。
图3：一名34岁由于7型脊髓小脑共济失调症（SCA7）导致锥杆细胞营养不良的患者的眼底。请注意，黄斑区以及中部边缘都是萎缩的。
伴有黄斑营养不良的发育不良：是一种罕见的常染色体隐性遗传性脱发合并黄斑营养不良。通常，视网膜损害仅限于黄斑，但在少数情况下，也有病例报道是CRD。
变形症候群：据报道，脊柱后凸畸形和唇裂中都存在CRD的病例。
非综合征性CRD的病因学:
与典型的RP一样，非综合征型CRD具有遗传异质性。已报道了3种孟德尔遗传类型，目前，有13个基因对应非综合症型CRD，这些基因可以分为几类。
第一类：包括主要负责CRD病例的基因。主要的是一种编码同源盒蛋白CRX，该蛋白控制视杆和视锥光感受器细胞的分化和存活。大多数CRX突变引起的常染色体显性CRD，据估计其患病率为显性遗传CRD的5-10%。这种疾病的严重程度变化很大，有的轻微，有的非常严重。事实上，在这一谱系的另一端，也有一些由CRX突变引起的显性Leber先天性黑蒙(LCA)的报道，这种情况通常是隐性的，也有一些RP报道。另外两个基因只在CRD中被发现。这些是RIM1，报道于一个常染色体显性遗传CRD家系和HRG4家系，报道于一个不确定遗传家系。两种编码的蛋白都参与了感光突触传递。
第二类：包括主要见于黄斑营养不良的基因。如今，它基本上由一个基因组成——ABCA4，它参与类维生素A代谢并导致Stargardt疾病。ABCA4基因突变导致30-60%的常染色体隐性CRD患者。在某些病例中，该病开始时为淀粉样黄斑营养不良，并很快扩展到周围。在其他病例中，本病开始为弥漫性视网膜病变，以黄斑受累为主。已经证明，与CRD相关的ABCA4突变是截断突变，通常在两个等位基因上，而氨基酸改变突变在Stargardt疾病中更常见。这表明，更多有害的截短突变与CRD等更严重的疾病相关。在CRD疾病中，GUCA1A的突变属于第二类，已在一个常染色体显性CRD家族中被描述过，而所有其他GUCA1A突变都与锥状营养不良有关。GUCA1A基因编码一种激活鸟苷酸环化酶(GC)的蛋白质。GC本身有时也会涉及到CRD。
第三类：包括两个主要在RP病例中发现的基因。一个外段蛋白peripherin/RDS编码，通常与常染色体显性RP有关。众所周知，RDS突变存在家族间和家族内表型变异，包括显性黄斑营养不良或显性CRD病例。由于RDS基因突变引起的CRD相对于常染色体隐性遗传的CRD来说是较为温和的，因为患者的自我视力意识在早期并未出现明显感觉。RPGR的另一个基因编码与视蛋白的转运有关，尤其是锥体视蛋白的转运。RPGR是x连锁RP的主要致病基因，但它也与一些x连锁的CRD有关，其位点称为COD1或CORDX1和视锥营养不良。至于RP，由RPGR基因突变引起的CRD是严重的，在生命早期就被诊断出来。除了RDS和RPGR外，CACNA1F基因，其突变导致X连锁先天性静止性夜盲，在一个以前被定位为CORDX3(或COD4)的CRD芬兰家族中发生突变。
第四类：包括LCA中发现的基因。目前已有报道，RPGRIP1基因(常染色体隐性遗传)和AIPL1（常染色体显性遗传)突变的CRD家族有3个。这些基因通常参与LCA的发病机制。据报道，也有几个CRD家族GUCY2D发生突变，GUCY2D是LCA的主要致病基因。与LCA患者相比，具有GUCY2D突变的CRD患者有一个优势条件，突变局限于编码鸟苷酸环化酶二聚结构域的13外显子。
综上所述，与CRD有关的大多数基因似乎与其他类型的视网膜营养不良有关，包括RP、黄斑营养不良和视锥营养不良，从而将CRD置于广泛的视网膜营养不良疾病的中心。因此，我们可以推测任何引起视网膜营养不良的基因都可能与CRD的发病机制有关，而挑战在于了解其潜在的机制。很明显，视网膜营养不良基因的有害突变可以导致非常严重的疾病，并因此而导致CRD。然而，目前还不清楚为什么在一些家族中，一些成员有黄斑营养不良或RP，而其他成员(具有相同的突变)有CRD。同样，为什么一个基因中的一些突变导致CRD，而另一些则导致RP，这个问题在一些基因中仍然没有解决。
诊断方法：
临床诊断基于视力和畏光的早期下降，眼底病变，ERG迹线缩小，视锥受累占主导地位以及这些体征逐渐恶化。全视野ERG是关键检查，尤其是在患者无症状且早期眼底正常时。在确诊一到两年之后，通过重复检查确定诊断是很重要的。多焦ERG可用于精确跟踪中央视网膜的功能。
目前，由于该病的巨大遗传异质性，尚未进行常规系统的分子检测。然而，快速和大规模的突变筛查技术正在发展，几个实验室正在搜索最常涉及的基因的突变，包括ABCA4、CRX、GUC1A在短时间内检测单个患者DNA的几十个基因的策略正在出现。
非综合征性CRD与其他色素性视网膜病的鉴别诊断：
CRD通常与原发性周围性视网膜病变和黄斑营养不良有明显的区别。然而，CRD有时可能与几个临床实体有共同的特征。
视网膜色素变性（RP）：
典型的RP：与典型的CRD对比中，可以通过夜盲的诊断很容易区分两者，两者的夜盲病程完全相反。
伴有黄斑病变的RP：在某些情况下，这种病变进展很缓慢，通过ERG的检测，可以根据视杆受累还是视锥受累进行疾病判定。
早发性RP或晚期RP：在伴有早期发作和严重RP的病例中，黄斑受累引起的视力下降也可能较早发生。同样重要的是要确定哪个病征（夜盲或中心视力丧失）首先出现在疾病过程中，并进行ERG。在后期检查患者时，诊断可能会特别困难。那时，ERG的典型变化是无法检测到的。
Leber先天性黑蒙（LCA）：
这种疾病与出生时就已存在的高度视力损害相关，表现为杆状或锥状疾病，或两者兼有。眼球震颤、对光注视和反应性差、视力低于1/20和ERG平坦是本病的主要症状。早期起病的CRD的鉴别诊断可能很困难，因为这两种疾病有相同的临床症状。在视力障碍严重恶化之前的数年时间间隔将允许将该疾病归类为CRD而不是LCA。
黄斑类疾病：
数量与种类繁杂的黄斑病变可能很难与终末期CRD或RP区分。在所有情况下，全现场ERG是一个关键的检查点。
Stargardt病：是一种周围视网膜通常保持无病变的黄斑病变。这种疾病很容易识别，因为在荧光血管摄影上可见覆盖整个眼底的黄色斑点(黄眼底)、荧光强烈的黄斑病变(牛眼)和深色脉络膜。然而，在一些晚期Stargardt病例中存在扩展病变，此外，许多CRD是由“Stargardt基因”ABCA4引起的。在这些病例中，CRD的早期阶段可能类似于Stargardt病，但在10年后，周围病变的迹象将出现。
视锥营养不良：视杆细胞在这些疾病中保持正常。主要临床症状为视力丧失、畏光、色觉障碍和ERG累及视椎体。然而，在某些视锥营养不良患者中，可能存在一些杆状细胞的累及，特别是在晚期。与CRD相比，视杆细胞在这些后期阶段至少有部分保留，而在后期CRD阶段它们已没有功能意义了。
遗传
一旦诊断为CRD，应告知患者并建议进行家庭调查，包括遗传基因检查，因为所有的遗传形式都可以在CRD中遇到。准确的表型诊断始终是必需的，在没有家族病史或散发病例中尤其有用。
产前诊断：
产前诊断可在已确定相关基因的家庭中进行。然而，产前诊断(羊膜穿刺术或绒毛膜活检)引发了一个伦理问题:在一个不危及生命的疾病中，与这些侵入性产前程序相关的调查风险是否合理值得怀疑。
疾病管理与治疗：
目前，还没有任何治疗方法可以阻止遗传性视网膜病变的发展或恢复视力。然而，有几种治疗策略旨在减缓退化过程(光防护、维生素疗法)，治疗白内障、黄斑水肿、炎症等并发症，并帮助患者应对失明带来的社会和心理影响。事实上，CRD的管理与典型RP的管理并没有什么不同。应特别重视防护眼镜的佩戴，以减少畏光及强光对视网膜的伤害。配备低视力辅助用具，让患者应对日常生活与学习。患者往往有可能在人生的第二个十年结束时，因视力严重残疾或达到法定失明界线。因此，他们的教育应侧重于适应未来生活和职业。
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