颅内多发病变鉴别诊断系列之脑腱黄瘤病
看到这张图，不知道您会考虑什么？也许有人已经有了无数猜想。这也是涉及到颅内多发病灶的诊断和鉴别诊断，今天介绍一个很特殊的罕见病——脑腱黄瘤病。
脑腱黄瘤病(cerebrotendinousxanthomatosis，CTX)是一种先天性脂酸代谢障碍引起的脂质异常贮积病，属于常染色体隐性遗传病。
过去研究发现，CTX在高加索白人(Caucasians)的发生率约为1：，在其它种族上多为零星的案例报告，未有整体发生率的推估。自VanBogaert等年报道首例CTX患者以来，世界范围内现已有数百例确诊患者。
年人们首次发现CTX的致病基因CYP27A1定位于2号染色体长臂(2q33-qter)，随后不断有新的CYP27A1突变被发现，至今已有50余种。
CYP27A1突变所致固醇-27羟化酶(sterol27-hydroxylase)缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇(cholestanol)和胆固醇(cholesterol)具有神经毒性作用而导致中枢-周围神经系统的广泛损害，出现痴呆、小脑性共济失调、延髓麻痹、进行性下肢痉挛性瘫痪和周围神经病，肌腱黄瘤、青少年白内障和早发的动脉硬化。
临床表现
CTX在不同的年龄层身上，症状表现会有所不同，婴幼发病的患者常以慢性腹泻的症状表现；幼年型患者常出现白内障的临床表征；少年至青年型患者则易于多处肌腱出现脂肪堆积的黄瘤；成人型患者可能表现出退行性中枢病变。
婴幼儿的慢性腹泻是最早发生的症状，但常容易被忽略；多数患者(约75%)最早被发现的症状为幼年期(10岁前)的白内障。随年龄渐长，渐渐出现视力及中枢神经退行性病变。
受影响的器官临床上的表现
眼睛
白内障：约75%患者发生于10岁前，其余25%常发生于40岁之后。
其它表征：眼睑黄瘤(palpebralxanthelasmas)、视神经萎缩(opticnerveatrophy)、眼球突出(proptosis)
根据Dottietal()所研究的13位成年型个案；其中发生视神经盘苍白(opticdiskpaleness)者占50%，发生早发性视网膜衰老合并视网膜血管硬化者则有30%。
神经系统表现：
中枢神经系统常于20-30岁间出现
锥体束征(Pyramidalsigns;如:痉挛spasticity)及/或小脑体征(cerebellarsigns)，以及锥体外系表现；如肌张力障碍、类帕金森症状等
智能迟缓或痴呆(较常发生于20岁后)
癫痫(约半数患者)
神经精神病学症状；如：幻觉、行为改变、躁动、忧郁等
周围神经病变可出现感觉异常、肢体末端肌肉萎缩及高弓足(pescavus)等
黄瘤：
常于20-30岁间,发生于跟腱、手及手肘伸肌、膝盖及脖子等处，曾有发生于肺部、骨骼及中枢神经的案例报告。跟腱肿物边界清,质硬,活动度差，轻度压痛，无搏动感。跟腱B超：实性包块，血供不明显。跟腱MRI：跟腱显著增粗，肌腱中有黄色瘤形成。
其它：
心血管早发的动脉硬化及冠状动脉疾病
胃肠道婴幼儿慢性腹泻(最早发生的症状)
胆结石(较少见)
骨骼表现：腰椎及股骨的肉芽肿(granulomatous)，骨质疏松及容易发生骨折、掉牙
内分泌甲状腺功能低下
影像学表现：
头颅MRI典型的表现：小脑、侧脑室周围白质、基底节、脑干对称性的长T2信号，同时伴有大、小脑萎缩，有的可见小脑齿状核软化及钙化灶。增强扫描无明显强化。MRS病灶处乳酸峰及脂质峰增高，NAA峰降低。
跟腱B超：实性包块，血供不明显。
跟腱MRI：跟腱显著增粗，肌腱中有黄色瘤形成。
病理：
跟腱组织病理检查在致密纤维结缔组织中可见胆固醇结晶、多核巨细胞和黄色瘤/泡沫细胞聚集。
腓肠神经可见轴索变性、脱髓鞘及髓鞘再生而形成"洋葱皮样"改变。
显微镜示花环样多核巨细胞、细胞外脂质和泡沫状巨噬细胞(×)。
显微镜示泡沫状巨噬细胞、细胞外脂质和大量的胆固醇结晶(×)。
有意义的化验检查项目：
实验室化验：血中及组织中的胆甾烷醇(cholestanol)上升；血中胆固醇(cholesterol)偏低或正常；初级胆汁酸合成异常导致鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholicacid)显著偏低；胆汁、血中及尿中的胆汁醇(bilealcohols)及蛋白聚醣(glyconjugates)上升；脑脊髓液中胆甾烷醇及载体蛋白B(ApolipoproteinB)上升；皮肤切片培养细胞、血中及肝脏中的固醇27-羟化脢活性显著偏低
影像学检查：颅脑MRI见齿状核(dentatenuclei)及小脑、大脑白质的异常信号
基因检查：CYP27A1的基因缺陷(99-%)
诊断：
主要依据临床结合实验室化验、影像及病理
治疗：
完整的治疗需要多科协作。
药物治疗：早期应用鹅去氧胆酸治疗能延缓疾病进展。Mondellietal()以CDCA治疗此症患者11年的研究中发现；在进入疗程的4个月后，经由诱发电位等检查发现，患者的神经传导速率正常并于稳定，其它临床表征的恶化情形也获得了缓减，虽然无法改善神经学上已发生的损伤，但仍比其它未治疗的患者获得症状上的改善。
此外建议可以单独或合并CDCA使用HMG-CoA还原脢抑制剂(HMG-CoAreductaseinhibitors)，以减少胆甾烷醇的堆积，进而缓减症状；但他汀类药物可能有导致肌肉损伤及横纹肌溶解症等副作用，因此在临床使用上仍需谨慎评估。
神经系统症状如癫痫、类帕金森症状等可予对症治疗。
白内障可依视力妨碍的严重度，考虑眼科手术矫治。
随访：建议患者监测血中胆固醇及相关代谢指标，神经系统评估，颅脑磁共振，心脏、腹部和尿路B超及全身骨密度等检查，以随时监控病情，了解病程进展，并接受适当的医疗处置。
参考文献：
1.JainRS,etal.‘Hotcrossbun’signinacaseofcerebrotendinousxanthomatosis:arareneuroimagingobservation.BMJCaseRep.
2.遗传和疾病：脑腱黄瘤病
更多药物治疗意见，请期待下一篇：
“鹅熊之辩”——治疗脑腱黄瘤病的孤儿药
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