神眼迷踪3双目失明是我的宿命吗
38岁，男性，无痛性左眼视力下降1.5个月
患者在1.5个月前开始逐渐出现左眼视力下降，无眼痛、眼球转动痛，自觉1个月后达到最差的程度。此时去当地的眼科住院，查右眼最佳矫正视力0.6，左眼最佳矫正视力0.15（其实双眼已经都受累，左侧更严重）。右眼底视乳头色红，界清；左眼底视乳头充血，界清。视野计检查（见下图）：右眼：中心相对暗点，左眼：中心暗点。
左眼视野（中心暗点）
右眼视野（中心相对暗点）
双眼P潜伏时延长，振幅正常。OCT：黄斑区未见明显异常。头部及眼眶的增强MRI均未见异常。医院给予甲强龙mg冲击5天，减量为80mg×5天，再减量为40mg×5天。治疗结束时，双眼视力更差了，右眼0.6→0.25，左眼0.15→0.05。于是患者来到我们神经内科门诊。
常见常考虑。神经内科最常见的视神经疾病莫过于视神经炎了。它具有“炎”的一般规律。即视神经炎一般是急性起病，视力在最初的几天至2周内迅速进展，然后达到平台期，然后在发病3周后逐渐开始有所恢复。它常发生于儿童至中年，女性明显多于男性，视功能下降（包括视力、色觉减退、各式各样的视野缺损），可伴眼痛（特别是眼球转动痛），RAPD（+），大部分眼底正常（少数出现视盘水肿），VEP：P波波峰潜伏期延长，MRI：视神经T2高信号，可异常强化。
但是，我们这位患者有诸多不太符合的地方。首先，他是一位男性。第二，眼眶MRI未见视神经异常信号。第三，他的视力下降速度相对较慢，1个月才达峰。第四，激素治疗后，患者的视力还在继续下降。而这第三点和第四点太不符合视神经炎的病情演变规律了。
这时候，我们不得不对这位患者的诊断重新做出思考和判断。首先，这位患者既然已经住过眼科，那么眼睛本身的疾病，包括视网膜疾病我们都大可不必去担心了。重点还是放在视神经疾病上。视神经疾病的病因非常多。包括压迫性或浸润性视神经病变、缺血性视神经病变、遗传性视神经病变、感染性视神经炎、颅高压视乳头水肿，还有药物/中毒/放射性/外伤引起的视神经病变等。
压迫性或浸润性视神经病变很容易就被影像学排除了。
缺血性视神经病变一般发生于有心脑血管病危险因素的中老年人，一般突然单眼起病，常表现为上半侧或下半侧的视野缺损（而非中心暗点），视盘肿胀十分明显，起病后一般不再继续加重。
感染性视神经炎需要重点排查结核和梅毒，既往史和相关感染指标可以帮助我们鉴别。
颅高压视乳头水肿的特点是双侧视盘肿胀较明显，但是视力相对较好（不成比例）；大部分病人还有颅高压的某些其它表现（如头痛、恶心、呕吐或双侧外展轻微受限）。
药物/中毒/放射性/外伤引起的视神经病变的诊断主要依赖于详细的病史询问。
如果读者对Leber遗传性视神经病变比较了解的话，就应该想到导致该患者双眼视力下降的原因很有可能是Leber遗传性视神经病变(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)。
LHON是一种线粒体疾病。男性患者居多（男：女比例为3-8：1），常于15～35岁发病（各年龄段发病均有报道），临床主要表现为双眼同时或先后（相隔数周或数月）急性或亚急性无痛性视力减退。急性期视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视野异常以中心暗点和旁中心暗点最多见。如果临床怀疑LHON可能，需要进行基因检测以明确诊断。我们的患者在临床表现上与LHON基本吻合。
于是，我建议患者进行基因检测。哪料患者说，“我已经在医院送了基因检测，但是结果还没有出来。”我当时觉得我也不能进一步为患者做什么了，只能等待基因结果出来再说了。但是我打听了一下患者送检的公司，才得知患者送检的是全外显子测序，并非线粒体基因检测。于是马上建议患者重新抽血送线粒体基因检测。
线粒体疾病是一类相当复杂的疾病，不仅临床表型复杂，其基因型也很复杂。由于线粒体蛋白是由核DNA和线粒体DNA共同转录翻译而来，所以核DNA和线粒体DNA突变都有可能引起线粒体疾病。例如MELAS或MERRF主要由线粒体DNA的点突变造成；KSS和慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）的常见突变类型为线粒体DNA的大片段缺失；核基因POLG的突变可以造成包括CPEO、共济失调、癫痫、周围神经病在内的多种临床表型。
然而，目前发现LHON几乎都是由线粒体DNA的点突变导致的，所以对于LHON，做全外显子测序是没有多大意义的。这位患者的外显子测序结果也确实没有找到与临床表型相关的致病或可疑致病变异。
线粒体DNAGA，GA和TC突变是引起LHON最常见的三个热点突变。中国90%患者为位点突变造成的。该患者的线粒体基因检测报告如下：
线粒体基因检测报告显示患者存在线粒体DNA位点的突变（G→A）。检测到45次参考碱基，次变异碱基，突变频率为/（45+）=90.07%。该基因报告支持LHON的诊断。
患者担心是否会遗传给后代。我们知道，只有女性才会把线粒体传给后代，所以LHON到我们这位患者就终止了，不会往下遗传了。至少这一点是值得欣慰的。
再详细询问家族史，患者的母亲和哥哥都没有视力下降的病史。这是怎么回事？尽管线粒体基因突变由母亲传给所有的子女（即母系遗传），但是携带这个突变的个体是否发病受到很多因素的影响（比如个体携带突变的DNA与野生型的DNA的比例、环境因素等）。流行病学资料显示，仅20%的携带者会发生LHON，男性比女性更容易发病。
上图中的深蓝色仅仅代表携带线粒体DNA突变的个体，这个突变由妈妈传给所有子女，但是携带这个突变的个体并不一定发病，而仅仅具有发病的“潜力”。
对于大多数遗传病的治疗，我们都束手无策。但是LHON走在了基因治疗的前列。医院眼科的李斌教授团队、美国及法国的团队都在开展基因治疗LHON的临床试验。采用rAAV2病毒为载体将ND4基因导入眼内。我国的初步研究结果显示：60%以上的患者有效；视力平均提高0.3左右，在发病后第6-60个月进行治疗其效果最佳。可惜的是，我们的患者年龄超过了该临床试验的入组标准（要求小于35岁），因而无法入组试验。
希望这项新兴的基因治疗技术够能早日改变这位中年男性双眼失明的宿命。
TeachingPoints：
Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种视神经炎模仿者。
LHON男性患者居多，常于15～35岁发病，临床主要表现为双眼同时或先后（相隔数周或数月）急性或亚急性无痛性视力减退。
LHON急性期视盘充血，视野检查一般为中心暗点和旁中心暗点。
LHON是一种线粒体DNA点突变导致的遗传病；家族史阴性很常见。
LHON基因治疗正在走向临床应用。
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