自身免疫性痴呆
在进行这个严肃的话题之前，先听一曲好听的音乐吧！
痴呆常表现为严重的认知障碍，还可以伴发精神行为的异常。按对治疗的反应，痴呆可以分为可治性的和不可治性的。目前认为，大部分的神经变性和血管性痴呆是不可逆的。但临床上有许多原因，包括自身免疫性脑病、中枢神经系统的炎性疾病、中枢神经系统感染、营养不良、代谢疾病、中毒等都可导致认知障碍，这些原因所致的认知障碍可以通过积极的治疗得到改善甚至逆转。痴呆给患者及其家庭造乃至社会带来极大的损失，这也使判断痴呆是否可逆，在认知障碍患者的初步诊断变得尤为重要。
近来，越来越多的痴呆病例被证明与自身免疫因素相关，尤其随着近年神经特异性自身抗体研究的进展，自身免疫性痴呆得到更多的证实。许多痴呆患者在经过免疫治疗后认知障碍有所改善，进一步证实了自身免疫因素的作用。现就目前自身免疫性痴呆的临床特征、诊断及治疗等的进展作一综述。
一、自身免疫性痴呆的定义
自身免疫性痴呆这一定义一度并不明确，McKeon[1]等将自身免疫性痴呆的本质总结了三个要点：
1.临床特点、影像学、血清学的证据支持神经系统自身免疫性疾病。
2.排除其他可逆性病因导致的痴呆如血管病，肿瘤，癫痫，药物的影响，营养不良、感染、代谢紊乱和内分泌疾病干扰。
3.客观指标证明经免疫治疗后认知障碍有所好转。
二、自身免疫性痴呆的诊断依据
自身免疫性痴呆的诊断需结合其临床特点、影像学、实验室检查几个方面综合进行。
临床特点自身免疫性痴呆常表现为快速进展性、波动性认知功能障碍（快速进展性痴呆是指认知功能障碍进展小于1～2年；波动性病程是指症状在数周至数月内反复多次发作）[2]。表现为进展性认知障碍的自身免疫性疾病常见的有桥本氏脑病、神经细胞特异性自身抗体引起的边缘叶脑炎、多发性硬化、结节病等。这些疾病的临床表现十分复杂,可以表现为不同特点的认知障碍及精神行为异常，并各自具有其特征性的临床特点（见下表）。
认知障碍的评估临床上，我们可以通过一些评估量表来客观的评估痴呆的情况，如MMSE简易智能量表[3]和Kokmen精神测试[4]。自身免疫性痴呆往往可以表现出多方面的认知障碍，通过量表评估能够检出患者注意力、记忆力、推理逻辑、计算和执行功能方面的问题。
另外，对于一部分表现为抑郁等症状的患者，还需要进行神经心理学检测。
影像学及神经电生理检查MRI是诊断自身免疫性痴呆的重要方法。在自身免疫性痴呆的MRI表现中T2像异常表现往往与神经变性病不同。颞叶内侧是自身免疫性痴呆最常见的病变位置，比如VGKC自身抗体阳性的患者中常可见该位置T2信号的异常[5]。
PET或SPECT能够提示与临床症状相对应的区域的脑代谢异常。尤其是在是VGKC自身免疫性疾病患者中，合并新发癫痫时的影像表现可能类似中枢神经系统恶性肿瘤的影像学表现[6]。
自身免疫性痴呆常见的EEG异常包括局部或广泛的慢波或棘-慢波痫样放电。虽然这种表现不是特异性的，但是也可以为诊断提供一定依据，异常的EEG同样常出现在颞叶部位[7]。
如经免疫治疗MRI或功能成像或EEG上的病灶有可见的改善，即可佐证免疫治疗的有效性。
实验室检查血清及脑脊液中检出自身抗体是自身免疫性痴呆的又一诊断依据。
其中如果检出非神经特异性抗体并不能直接证明自身免疫痴呆的诊断，但是可以作为引起认知障碍自身免疫疾病存在的证据，例如自身免疫性甲状腺疾病中的TPO自身抗体，狼疮性脑炎患者体内可检出抗核抗体及双链DNA抗体。自身免疫性痴呆可以出现在多种累及多器官的自身免疫疾病中。
如果在血清或脑脊液中检出神经特异性自身抗体（VGKC抗体、NMDA受体抗体、GAD65抗体、AMPA受体抗体、GABAB受体抗体、anti-Hu、anti-Ri、Amphiphysin抗体、NMO-IgG等等），则能进一步证明认知障碍来源于自身免疫性痴呆。
另外，脑脊液中蛋白浓度升高(大于毫克/分升)，轻度脑脊液细胞增多，寡克隆区带阳性，和IgG数升高这些非特异性的指标也都支持一种自身免疫性病因的存在。
肿瘤疾病的检测：
由于一些肿瘤相关的副肿瘤综合征可能与体内的神经特异性自身抗体有关，常常对神经系统造成损害，引起自身免疫性痴呆的症状，因此除一般临床检查外，应酌情对不同性别的患者进行如胸部、腹部和骨盆CT，睾丸超声和前列腺特异性抗原(PSA)的检查。如有必要可进行PET检查筛查可能的副肿瘤疾病。
另外一点值得注意的是，患者具有自身免疫疾病或相关肿瘤的家族史也是危险因素。
现将一些常见的引起自身免疫性痴呆的疾病发病特点及诊断依据总结如下表（表格凌乱了，确实排不好版了）。
自身免疫疾病
认知障碍
其他神经系统症状
特点
引用
非神经系统特异性抗体相关疾病
桥本氏脑病
多发性硬化性痴呆
结节病
神经特异性自身抗体相关疾病
VGKC
NMDA受体
GAD65
AMPA受体
GABAB受体
ANNA-1(anti-Hu)
ANNA-2(anti-Ri)
ANNA-3
AGNA(SOX-1)
PCA-2
CRMP-5(anti-CV2)
Amphiphysin
Ma/Ta蛋白
NMO-IgG
进展性的痴呆及精神行为。
以注意力、信息处理能力受
累为主，极少伴定向障碍
智能减退进行性加重，常伴随精神症状
边缘叶脑炎，遗忘综合征，执行功能障碍、人格改变
记忆力减退
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
边缘叶脑炎
亚急性进展的痴呆、性格改变、失语
边缘叶脑炎、失语
边缘叶脑炎
小儿脑病
癫痫样发作，肌阵挛、震颤及木僵
肢体无力、感觉异常、眼部症状、共济失调等
癫痫发作是主要症状
下丘脑功能紊乱、脑干脑炎、共济失调、锥体外系疾病、肌阵挛、自主神经功能异常
焦虑、精神病、癫痫、锥体外系疾病、眼阵挛、肌阵挛
僵人综合征、共济失调、癫痫、脑干脑炎、眼肌麻痹，帕金森病，脊髓疾病
眼震、癫痫
口舌部运动障碍
脑干脑炎，自主神经病变，感觉障碍
脑干脑炎，脊髓疾病、周围神经病变
脑干脑炎，脊髓疾病、周围神经病变
Lambert-Eaton综合征
脑干脑炎Lambert-Eaton综合征
抑郁、舞蹈症、颅神经病变、Lambert-Eaton综合征
僵人综合征、脊髓病变
下丘脑功能紊乱、脑干脑炎
视神经脊髓炎
桥本甲状腺炎的相关表现；常以癫痫样/卒中样发作和智能精神异常为典型症状。可检测TPO/TG升高
严重程度与白质体积、胼胝体体积以及灰质病灶相关
脑部广泛出现神经胶质细胞增生结节；同时有皮肤损害、心脏、肺、肝脏、肾脏、骨骼等多系统损害
常出现于小细胞肺癌；胸腺瘤；乳腺腺癌、前列腺癌
胸腺瘤，肺癌
畸胎瘤
胸腺肿瘤、肺癌、乳腺癌
小细胞肺癌、其他神经内分泌肿瘤
小细胞癌、神经母细胞瘤、胸腺瘤
小细胞肺癌、乳腺癌
小细胞肺癌
小细胞肺癌
小细胞肺癌
小细胞肺癌、胸腺瘤
乳腺癌、小细胞癌
睾丸肿瘤、小细胞癌
胸腺瘤
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三、治疗
由于对自身免疫性痴呆的诊断及治疗方法均处在摸索阶段，现将Flanagan等对72名通过临床表现及检测考虑诊断为自身免疫性痴呆的患者的治疗情况总结如下[7]。
包括急性期的治疗及长期的维持治疗。
急性期治疗：由于免疫治疗有效同时是证明自身免疫性痴呆诊断的证据之一，因此急性期治疗可以作为一种“诊断性治疗”。在Flanagan等的实验中，急性期治疗一般采用的是大剂量静脉应用糖皮质激素(以甲强龙为例日用量1g/日应用3-10日，大部分患者应用了5日)，在一些禁忌应用糖皮质激素的患者（如糖尿病患者等）中静脉应用免疫球蛋白同样可行，甚至当患者对于这两种治疗都不可耐受时，也可以采用血浆置换疗法[24]。
经治疗后，经过kokmen量表、神经心理检测、医生评估等，有46人（占64%）痴呆症状缓解。其中有36人在接受治疗1周内认知障碍得到改善，其余患者也都在4周内检测到了症状的改善。这其中值得引起注意的是，很多患者的认知障碍情况得到很明显的缓解，这部分患者中多数都是体内检出VGKC抗体阳性的患者。
在随后1年以上的随访过程中46人中又有26人在停药或药物减量后出现病情的反复，说明了继续维持治疗的必要性。有35人接受了后续的维持治疗，并大都能每3-6个月接受复查并根据检查的结果减少静脉药物用量或改为口服应用。其中有21人接受长期的免疫治疗，这其中13个人的症状得到了长期有效的缓解。
72人中对初始免疫治疗没有反应的16人最终诊断为神经变性病痴呆。
由以上治疗过程可以总结出几点经验：
1.在接受治疗4周之后，应该对患者进行认知功能和精神方面的评估，评估免疫疗法是否有效。
2.为了防止症状的反复，经过急性期治疗症状有所好转的患者应继续进行长期维持治疗。这一过程包括逐步减少糖皮质激素的用量，加用免疫抑制剂（口服或静脉应用均可）。注意要在治疗过程中注意监测患者的血细胞计数、肝肾功能等。
3.神经特异性自身抗体（VGKC抗体）阳性的患者对免疫治疗反应十分敏感，这一定意义上证明了我们关于发病机制的猜测。
4.对患者应定期（每3个月）进行认知水平的评估。
5.通过几种测试量表评估患者的认知水平简易而有效，便于推广。除此之外，影像学检查、神经电生理检查、临床医生的评估也有重要的参考价值。
6.应根据患者对治疗的不同反应，制定个体化的用药及药物用量方案。
7.初始的免疫治疗有效应作为确诊自身免疫性痴呆的重要标准。
四、预后
虽然缺乏很大规模数据的佐证，但Flanagan等的实验表明免疫治疗确实能够改善部分自身免疫痴呆患者的预后，也为我们提供了很多宝贵的治疗经验。
由于自身免疫性痴呆患者的病情往往是进行性恶化的，所以通过各种手段（包括综合临床表现、神经心理学、影像学、电生理、血清和CSF成分检测、癌症筛查）来早期准确诊断自身免疫性痴呆十分必要，早期进行免疫治疗也是确诊手段之一。临床观察中尚存在一些根据尚有诊断标准不能解释的病例，具体的治疗方案也尚未统一标准，因此自身免疫性痴呆的发病机制，诊疗手段均是今后研究的重点。认识到临床上有相当部分的痴呆可以通过免疫治疗得到缓解，不仅对于患者和社会意义重大，同样也是对医学工作者的一种鼓舞。
参考文献：
[1]McKeonA,LennonVA,PittockSJ.Immunotherapy-responsivedementiasandencephalopathies[J].CONTINUUM:LifelongLearninginNeurology,,16(2,Dementia):80-.
[2]GeschwindMD,ShuH,HamanA,etal.Rapidlyprogressivedementia[J].Annalsofneurology,,64(1):97-.
[3]FolsteinMF,FolsteinSE,McHughPR.“Mini-mentalstate”:apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician[J].Journalofpsychiatricresearch,,12(3):-.
[4]KOKMENE,NAESSENSJM,OFFORDKP.Ashorttestofmentalstatus:descriptionandpreliminaryresults[C]//MayoClinicProceedings.Elsevier,7,62(4):-.
[5]McKeonA,AhlskogJE,BrittonJA,etal.Reversibleextralimbicparaneoplasticencephalopathieswithlargeabnormalitiesonmagneticresonanceimages[J].Archivesofneurology,,66(2):-.
[6]McKeonA,ApiwattanakulM,LachanceDH,etal.Positronemission
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