如何辨别多发性硬化与视神经脊髓炎？
如何辨别多发性硬化与视神经脊髓炎？
中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)炎性脱髓鞘病指一类免疫介导的髓鞘脱失为主的疾病。最常见的是多发性硬化(multiplesclerosis，MS)与视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)。近年来认为亚洲人群NMO的病发更多于MS，二者在病发机制、病理损伤及临床医治上都有所不同，因此，掌握二者的病发机制及临床医治的异同点及研究进展，对指点临床实际工作将有重要意义。
1、MS与NMO病发病理机制与临床特点的异同
NMO又称Devic病，是CNS-种以视神经和（或）脊髓损伤为主的炎性脱髓鞘疾病。既往认为NMO是MS的一种特异亚型，但随着针对水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)的自身抗体NMO-IgG的发现，表明NMO是独立于MS以外的一类炎性脱髓鞘疾病，有其本身的病理学病发机制及临床影象学特点，其诊断标准也不断更新。
NMO急性或亚急性起病，视神经炎常致使视力下落或失明，可见视乳头水肿，相当一部分患者复发减缓中视力视野不能恢复正常；脊髓炎病变可呈部份或横贯性的损伤，范围较广泛，且纵向长度一般超过3个脊髓节段，可引发肢体瘫痪、感觉障碍或共济失调。另外，还可出现膈肌痉挛、括约肌功能障碍、自主神经功能紊乱和痛性肌阵挛。累及脑干则可引发相应颅神经核团受累表现，有的可以顽固性呃逆起病，容易首次或被误诊为胃肠道疾病。应当注意的是有些NMO患者视神经或脊髓症状可单独出现，以后再间隔若干时间出现另外一症状的受累。如李长青发报导1例从视神经病变到出现脊髓损伤时间间隔长达37年之久的患者，比国外最长报导的间隔24年还要长。刘建国等研究发现NMO也可有大脑的病灶出现，且到达59.4%，与Bichuetti的68.3%相接近，且大脑的好发部位顺次为脑干、侧脑室周围、皮质下白质。但NMO的大脑影象学其实不符合年McDonald的MS影象诊断标准。
因此，当患者双眼同时产生视神经炎，病程超过1个月且视神经受损严重，造成视力持久性伤害及伴随视膜出血时，需警惕NMO的可能。对有单一视神经或脊髓受累时，一定要进行头颅、视神经和（或）脊髓MRI检查，注意临床随访，并检查血清AQP4抗体，避免产生误诊和漏诊。近年来愈来愈多的学者达成共鸣将NMO扩大为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOspectrumdisorders，NMOSD)，后者包括NMO、NMO限定型（仅累及脊髓的横贯性脊髓炎或仅累及视神经的视神经炎）、亚洲视神经脊髓型MS、伴随系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段脊髓炎和伴随NMO特点性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。这些概念的补充有助于全面掌握NMO及其相干谱系疾病的临床特点。
NMO主要致病机制为本身反应性抗AQP4抗体引发的补体激活系统，致使炎性脱髓鞘病变、坏死及血管透明样变性。AQP4主要散布在视神经、脊髓和下丘脑，在与毛细血管、软脑膜直接接触的星形胶质细胞及其终足上表达最丰富，特别在软膜下、室膜下及下丘脑区域散布广泛，而在神经元和少突胶质细胞中并没有表达，这就论证了NMO脑内病灶散布的影象学特点。近期研究表明Th17细胞（T细胞的一种能分泌白细胞介素-17的细胞亚型）特异性针对AQP4，能破坏血脑屏障，导致抗AQP4自身抗体和激活的补体透过血脑屏障聚集在病灶多核细胞聚集处，与病发相干。病理上，NMO病灶既累及白质也累及灰质，活动性病灶可见血管周围免疫复合物、补体沉积及显著的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润。炎症反应可持续数月终究造成组织萎缩。
MS是一种缘由不明的CNS慢性炎症致使的多灶性脱髓鞘病，病变累及灰白质。脱髓鞘、轴索变性、瘢痕构成（硬结）是非活动性MS病灶的特点。MS病变多累及U型纤维(U-fibers)，故病变多位于脑室周围皮质下白质，亦可累及视神经和视交叉（但很少影响视束），表现为单眼或双眼视力下落或视野缺损，视诱发电位(VEP)异常，可见视乳头轻度水肿，但与NMO不同，MS发作后多数患者视力视野基本恢复，眼底检查多数可恢复或病变较轻，而NMO眼底视乳头萎缩严重，视力受损严重。不像NMO，MS的脊髓病灶节段多小于2个脊髓节段，病灶常常偏于脊髓的一侧，脊髓也很少有水肿及增粗的表现。
值得一提的是MS患者中也存在周围神经损伤和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)，这可能与CNS和周围神经系统(PNS)的共同抗原相干，如髓鞘碱性蛋白(MBP)和髓鞘素结合糖蛋白(MAG)就可能是MS和CIDP的共存抗原。虽然CNS和PNS有共同抗原，但MS和CIDP并未同时产生，大多数周围神经损伤产生在MS病程10年以上，这可能是由于T细胞特异性反应逐步从CNS抗原过渡到PNS抗原。与NMO相比，MS病灶内虽也有补体激活，但程度不及NMO，且MS病灶内免疫球蛋白和补体主要沉积在髓鞘脱失区及病灶边沿的巨噬细胞和少突胶质细胞上，而不是血管周围。MS病灶内几乎不出现嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润。NMO以B淋巴细胞浸润为主，而MS以T淋巴细胞浸润的细胞免疫为主，不同种类的白细胞亚型参与MS病理进程也是现今研究的热门。最近研究发现B细胞、浆细胞和MS自身抗体在病发机制中也起重要作用，不应忽视MS中B细胞的免疫应对参与。
2、掌握NMO与MS药物医治的异同点
对病发机制的研究不但可以研究出新的医治方案，也可以通过生物标记的辨认来评估疾病的进展，从而更好地指点疾病医治。在CNS脱髓鞘病急性期都可首选糖皮质激素，目的是阻挠疾病的进展，后期主要是采取疾病修正医治(DMT)以减少复发和致残。MS急性期的糖皮质激素医治首选甲泼尼龙。在糖皮质激素减量进程中若出现病情复发或加重，可再次使用冲击医治。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)对MS的整体疗效仍不明确，血浆置换(PLEX)对MS的疗效其实不肯定。IVIG及PLEX-般不作为急性期的常规医治，仅在急性重症MS患者或其他方法无效时作为备选医治手段。
在使用上述药物无效的情况下，可审慎运用免疫抑制剂，经常使用的有硫唑嘌呤和环磷酰胺。硫唑嘌呤长时间口服，可能会减少MS患者复发，但对延缓残疾进展无效，使用该药应注意密切监测血白细胞计数变化。有报导环磷酰胺可减轻MS症状，但不能改变进展型MS的病程，较年轻的进展型MS使用环磷酰胺冲击强化医治有效。IFN-3是目前针对RRMS预防复发的医治药物。IFN-β医治MS主要机制在于其DMT作用，而非抗病毒作用。IFN-β通过与干扰素敏感反应元件(ISRE)位点结合，从而激活上百基因以减缓MS。IFN-p还能引诱产生抗炎因子IL4和IL-10，下降前致炎因子IL-17、骨桥蛋白、IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-a）的水平。16年随机对比研究表明与初始安慰剂医治相比，IFN-β能显著下降MS患者的死亡风险。
对临床孤立综合征(CIS)的医治以阻挠或延缓其向MS发展。而对原发进展型MS，并未发现IFN-β能延缓进展和减轻致残。IFN-β未来的发展趋势是聚乙二醇IFN-β(PEG-IFN-β），可增加药物稳定性、可溶性及半衰期，从而延长药物使用间隔。在药物3期临床实验中发现PEG-IFN-β相对安慰剂能有效下降年复友率，减少颅内新发病灶。最近阿伦单抗作为一种新的单克隆抗体被研发，它可以直接抑制淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺细胞表面的CD52。在CAMMS研究中二期临床实验表明阿伦单抗在延缓RRMS复发、下降致残率及避免脑萎缩方面均优于IFN-β，它还能下降71%的风险。但该药物能引发轻中度感染、甲状腺功能紊乱及免疫性血小板减少症(ITP)，故该药物仍未被批准进入临床医治。
关于NMO医治方法有限，预后较差，但最近十年在病因学研究基础上研究的免疫疗法（免疫抑制剂、细胞毒素制剂和生物制剂）可有效抑制NMO的细胞及体液免疫，或通过血浆置换去除外周血液循环中的致炎因子，从而控制NMO发展，这些医治方案是非特异性的针对整体免疫系统的。NMO免疫医治分为两部份：一部分是急性期的减缓医治，目的是减轻急性期炎症反应程度，初期有效的医治能够使病变发展得到控制，取得良好预后。糖皮质激素和PLEX是急性期最经常使用的医治方案。糖皮质激素医治常选用甲泼尼龙lg/d或氟美松0.2g/d，静脉滴注连用Sd，以后改成口服泼尼松60~mg/d。小剂量泼尼松（5—15mg/d或隔日）可以有效控制症状，但尝试性减量时，常常无效。若糖皮质激素医治3—4d无明显疗效可使用PLEX，隔天使用1次，每次血浆置换量为血浆容量的1.5倍，医治2周为1个疗程，大部分患者在4～6个疗程后会有很大改良。若患者对糖皮质激素及PLEX反应较差，可加用细胞毒性药物，如环磷酰胺。
NMO医治另外一部份是DMT，目的在于阻挠疾病复发。大多数NMO患者均存在复发减缓现象，目前还没有随机双盲实验证实上述医治措施能够阻挠疾病复发。免疫抑制剂能够抑制T细胞和B细胞功能从而阻挠疾病复发，可作为糖皮质激素医治的延续医治。硫唑嘌呤主要抑制T细胞功能，作为医治NMO的主要免疫抑制剂。大样本的回顾性研究表明硫唑嘌呤能下降76%患者的复发，并改良或稳定40%患者的神经功能障碍。硫唑嘌呤通常在使用激素进程中或激素以后立即开始医治，开始使用剂量为50mg/d，以后逐步加量至耐受剂量2～3mg．kg-1．d-l(—mg/d)，若剂量低于2mg．kg-1．d-l则对疾病无明显效果。吗替麦考酚酯是另外一种经常使用的免疫抑制剂，可抑制T、B细胞增殖。
有回顾性研究表明吗替麦考酚酯能下降71%患者的复发，提高91%患者28个月生存中位数。还有一些小样本调查研究发现中断的血浆置换也能有效阻挠NMO复发，在免疫抑制剂医治失败或不良反应极大的情况下血浆置换能够替换免疫抑制剂进行医治，通常根据经验建议2~3个月进行一次血浆置换以延缓疾病复发。利妥昔单抗(Rituximab)是抗B细胞单克隆抗体（抗CD20），与B淋巴细胞上的CD20特异性结合，从而引发B细胞溶解。回顾性研究表明利妥昔单抗能有效下降80%~90%NMO患者的复发及改良神经功能障碍。可根据患者对该药物的反应周期性静脉使用该药。依库丽单抗(Eculizumab)是针对补体蛋白C5的单克隆抗体，能够阻挠补体级联反应、炎细胞聚集和膜攻击复合物的构成。年Pittock等搜集了14例NMO-IgG血清阳性的患者进行每两周一次静脉注射依库丽单抗mg，进行了20个月的医治后发现有12例患者完全没有复发，视力也得到很大程度的改良。所有患者病情得到控制，但有5例患者停药后出现病情反复。
总之，MS和NMO均是临床工作中常见的免疫疾病，特别NMO好发于亚洲人群，我们应当更加
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