盘点急性视神经炎的医治方案
盘点急性视神经炎的医治方案
目前临床病例报告和前瞻性研究均显示调理下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对医治急性炎症性中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病有益。因此，皮质类固醇激素和促肾上腺皮质激素是目前医治急性视神经炎（AON）和多发性硬化急性脱髓鞘的主要方法。虽然这些医治可短时间获益，但其长时间疗效堪忧；仍需重新评估目前的医治方法及潜伏机制。
近期JNeurolNeurosurgPsychiatry杂志发表了一篇由美国的Frohman教授等撰写的综述，针对这1问题进行了详细论述，介绍了目前对AON免疫损伤机制的理解、视神经结构和功能评估技术和评估目前和未来的医治方法。
目前医治方法
1.皮质类固醇激素
早在20世纪60年代，Rawson等人就已证实促肾上腺皮质激素医治急性球后视神经炎可加速视力恢复，但12个月后与安慰剂医治相比，预后无显著差异。年进行的ONTT研究是首项综合性评估类固醇激素医治AON的研究，研究表明甲基强的松龙医治6个月后患者视力和敏感度显著改良，但12个月后效果与未医治患者无显著差异。
因此，对皮质类固醇激素医治仍存在诸多疑问，包括：（1）皮质类固醇激素医治对症状延续超过8天的患者是不是有效；（2）高剂量医治是不是比低剂量更有效；（3）最适合的医治方法是什么；（4）视神经炎复发增加是不是与口服强的松有关；（5）高剂量甲基强的松龙医治是不是能够改良患者预后。
2.静脉免疫球蛋白和血浆置换
静脉免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX）已用于AON的医治。但Roed研究发现IVIg医治对患者长时间视力功能或视觉诱发电位（VEP）应对的潜伏期无显著影响；而PLEX医治难治性AON和AON相干的视神经脊髓炎（NMO）有效。近期也有一项研究表明PLEX外加静脉激素医治AON有效，但其作为一线初期医治的疗效还没有不清楚。
3.促红细胞生成素
促红细胞生成素（EPO）可增加磷酸化Akt、磷酸化MAPK1和MAPK2、Bcl-2蛋白表达水平，而Akt信号通路在AON患者视膜节细胞（RGC）凋亡的进程中发挥重要作用。近期一项小规模的2期临床研究表明，EPO可增加患者视膜神经纤维层（RNFL）的厚度，视力功能也有改良趋势，但其疗效需要在更大的、多中心前瞻性研究中加以证实。
初期医治新思路
新技术的出现和对神经免疫炎症理解的提高为AON初期医治研究提供了新的思路和方向。视神经结构和功能的临床评估技术总结见表1。
表1.视神经结构和功能的临床评估方法
结构/功能研究技术视神经炎患者中出现的改变功能高对比度视力急性期恶化，随时间变化可恢复功能低对比度视力急性期恶化，随时间变化可恢复功能色觉色采辨别异常，与RNFL厚度相干功能ERG全段ERG无改变，多灶性ERG成像OHNC缺失功能VEP潜伏期延长，部份患者随时间有改良功能眼底照相视盘苍白、萎缩功能MRI视神经萎缩、组织损伤、血脑屏障破坏功能DTI视神经和膝状神经节后白质出现轴索变性和脱髓鞘损伤功能MTR脱髓鞘损伤功能SLP下落功能OCT急性期水肿，RNFL厚度下落功能多灶性MTR多灶性ERG成像OHNC缺失功能ONHC多灶性ERG成像OHNC缺失功能多灶性VEP潜伏期异常功能瞳孔丈量瞳孔反射受损1.光学相干断层扫描（OCT）/激光偏振光扫描仪（SLP）
OCT和SLP是评估RNFL厚度的理想影象学检查方法；在显示RNFL水肿和厚薄方面具有不同的优势。OCT显示RNFL水肿情况优于SLP；而二者在评估急性炎症损伤后RNFL丢失方面同等有效。OCT检查能够对视膜进行详细分析，并提供基线视膜厚度检查，其实不因RNFL水肿而受影响，这为评估神经保护性药物的疗效提供了一个准确的基线值。
I技术
与OCT不同，传统的MRI成像可用于显示AON患者视神经萎缩和视力功能之间的相关性，后者包括视力、VEP幅度和潜伏期等。AON产生后，视神经首先产生水肿，而后出现平均横截面面积增加，最后出现视神经萎缩。受累视神经的磁敏感传递成像比率（MTR）在近天内均会出现显著下落，弥散张量成像（DTI）可敏感评估RNFL结构性损伤。
3.电生理检查
电生理检查可反应一些轴索变性和炎性脱髓鞘特点。视神经VEPP潜伏期延长可作为脱髓鞘的一个敏感性病理生理标志物；而VEP幅度下落可作为轴索损伤的指标之一。多灶性VEP技术可增加视觉通路中枢段小病灶的检测能力。ONHC（视神经头部成份）是视膜电流图（ERG）一个独立的延迟反应波形，可用于评估AON患者电生理改变；AON患者的ONHC波形小或延后恢复，代表着由于脱髓鞘而致使的神经传导阻滞。
4.生物标志物
AON患者中血清和血浆神经微丝蛋白水平升高，并且独立于炎症机制而存在。轻链和重链神经微丝蛋白水平与视力丧失程度和视膜神经纤维层厚度均相关。
5.神经免疫学机制
尸检研究发现，视神经炎患者中出现的病理改变与MS患者类似，包括髓鞘崩解、巨噬细胞和小胶质细胞激活和浸润，小胶质细胞增生等。AON患者对激素和PLEX医治有效也反应了其本身存在细胞免疫和体液免疫的进程。抗体和/或促炎症性血浆成份增进了AON患者的视神经损伤。
6.促肾上腺皮质激素的新型抗炎机制
近期一些研究表明α黑色素细胞刺激素和促肾上腺皮质激素（ACTH）在一些急性炎症模型中发挥抗炎作用。ACTH是一种称为黑皮质素肽家族的一员，可与黑皮质素受体（MC1R-MC5R）结合；其中ACTH与肾上腺MC2R的结合可致使类固醇激素的产生。另外，还有研究报导黑皮质素肽具有神经保护作用。需要进一步研究来证实这些肽类是不是与视神经炎相干。
其他炎症损伤类型
有一部分AON患者合并有NMO，与MS相干的视神经炎相比，NMO相干的视神经炎通常更加严重，预后良好比例较低，且OCT检测到的轴索变性程度更重。研究发现NMO相干的视神经炎患者中星形胶质细胞丢失更多，这可能致使髓鞘重新构成进程受损，致使临床表现更加严重，预后更差。
近期研究表明部份AON患者临床病程显示为不典型复发病程，或是病程依赖于免疫抑制剂医治。年，Kidd等描写了一组以痛性亚急性视神经病为表现的患者，对激素医治反应迅速，但停药后快速复发。这类被称为慢性复发性炎症性视神经病（CRION）的疾病应当与典型的视神经炎相区分。
Arndt等描写了另外一组复发性孤立性视神经炎（RION）的患者，这些患者会出现反复的AON发作，并且医治后无减缓，随时间会出现进展性视力丧失。CRION和RION可能是为一种独特的免疫病理学进程，与经典的AON不同。
新型医治方法
过去的2十年间，一系列MS的医治方法快速发展。90年代，出现了β干扰素和醋酸格拉替雷医治。随后又出现了许多新型作用机制的药物，包括：抑制白细胞黏附（那他珠单抗）；干扰S1P介导的淋巴结细胞游走（芬戈莫德）；干扰淋巴细胞增生（特立氟安）和干扰氧化应激反应通路的激活（富马酸二甲酯）。
实验性脱髓鞘动物模型研究显示出现了能够引诱髓鞘再生的新型医治方法。一种针对LINGO1的抗体，可能通过调理少突胶质细胞分化和微环境引诱作用而增进CNS髓鞘再生。该抗体已在MS的临床研究中进行了评估，其可能为增进AON患者视力恢复带来新的希望。
临床试验
鉴于在ONTT研究中安慰剂医治的患者也能观察到显著的视力改良，未来评估AON医治方法的研究需要纳入足够多的患者数量以保证研究效能。通过OCT和其他相干方法进行视膜结构分析可能是急性炎症损伤的神经保护性医治评估的有用指标。神经节细胞和内状层细胞厚度评估的敏感性也许也可减少需要纳入研究的患者数量。
未来发展方向
我们对脱髓鞘损伤机制的理解，新型技术和生理学方法的发展为以后AON转化医学和临床研究提供了有前景的环境。采取敏感的评估方法，比如OCT、ONHC、多灶性VEP和DTI等，可解决少突胶质细胞和视膜节细胞损伤机制的问题、免疫抑制剂和神经保护性医治、再生医治疗效问题。
因此，未来的临床研究需要利用少数的研究中心招募足够多的患者，利用不同的技术方法来评估一种医治药物的多种作用。未来的研究还需要
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