在NMO急性期
(2)on和tm同时出现(起病30 d内)的首发情况更常见;
可以肯定的是血脑屏障( blood-brain barrier,bbb)的破坏是前提,但抗体如何进入cns尚不清楚
在疾病的早期鉴别nmo与ms非常重要,因为两者的治疗和预后不同
nmo在亚洲患者多发,女性居多,存在种族和性别差异而且在nmo患者中高达30%的合并有其他的自身免疫性疾病,提示这些人具有异常自身免疫性的基因易感性
sellner等认为感染相关的nmo发病机制可能有以下几方面:
本文来自:《中华医学杂志》2014年10月28日第94卷第39期p3041~3043
(三)感染与nmo的关系
2.预防复发:由于nmo的复发率较高,通常在第一次发作后就加上免疫抑制治疗预防复发最常用的药物是:硫唑嘌呤,利妥昔单视神经脊髓炎的护理抗二线治疗有:麦考酚酯、氨甲蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺( cyclophosphamide)、环孢素a等小样本研究显示干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会加重nmo的病情
二、辅助检查
aqp4抗体的检测对于诊断nmo具有重要意义,而aqp4抗体阴性的nmo是否是一种新的疾病有待进一步研究
(2)微生物的结构与自身抗原结构相似,激发的b细胞能够同时识别自身抗原例如,在结核分枝杆菌及支原体相关的nmo病例中,人们发现病原体表达的蛋白与水通道蛋白结构具有同源性;
(3)与aqp4抗体阳性的患者相比,视力损害的程度更低
(1)无性别差异,男女比例是1:1;
1.急性期治疗:类固醇激素( corticosteroids)、血浆置换( plasma exch急性脊髓炎后遗症ange,pe)、ivig( intravenousimmunoglobulin),治疗nmo获益的证据有限,需要更多的数据
一、nmo的发病机制
wingerchuk等随后提出了nmo相关的诊断标准,2014年又提出aqp4阳性的nmo、阴性的nmo及其谱系疾病的新标准aqp4及抗体的发现使得nmo与多发性硬化( multiple sclerosis,ms)逐渐归于两种不同的疾病
3.其他的辅助检查:
nmo的急性期及预防复发期的治疗药物目前没有建立最佳剂量、持续时间和治疗顺序而随着我们对nmo发病机制了解的不断加深,各种药物作用靶点不断出现,更加需要前瞻性的研究来帮助我们选择合适的治疗药物
4.新的治疗途径:(1)阻断aqp4-ig急性脊髓炎治疗g-aqp4的结合能够降低补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性;(2)抗体的失活是致病抗体导致的自身免疫疾病的一个潜在治疗方法;(3)抗其他补体的治疗;(4)补体抑制剂cd59;(5)抗体依赖的细胞毒性反应;(6)以血脑屏障为目标的治疗;(7)免疫耐受和造血干细胞移植tasaki等发现大脑微血管内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶( matrix-metalloproteinases,mmps) -2/9分泌增多可以导致bbb渗透性的增加
nmo的总的治疗原则就是通过缓解急性发作和防止复发,使神经系统致残程度最小化,预防性治疗集中于降低发作频率和严重程度
尚有一部分nmo患者的aqp4抗体呈阴性bradl等将从aqp4抗体阴性的nmo患者中提纯的igg转入急性脊髓炎t细胞介导的自身免疫性脑炎大鼠模型中,并没有改变或加重病理表现,提示这部分病人可能与aqp4抗体阳性的nmo患者存在不同的发病机制
病毒及细菌感染在ms的发病中起一定作用,但与感染相关的nmo的报道却少见sellner等10总结了1975-2009年报道的16例具有明确的病毒或细菌感染相关的nmo症状的病人,相关的病原体有:vzv(varicellazostervirus)、hiv(humanimmunodeficiency virus)、cmv(cytomegalovirus)、dengue virus、hepatitis a、ebv( epstein-barr virus)、结核分枝杆菌( mycobacterium tubercul视神经性脊髓炎症状osis)、梅毒螺旋体( treponema pallidum)、肺炎支原体( mycoplasma pneumonia)
目前认为facs及cba是最敏感的检测方法marignier等进一步评价了不同的cba方法检测aqp4抗体的敏感性,发现与经典的cba检测方法相比aqp4-m23和egfp( enhanced green fluorescentprotein)共转染至活细胞的敏感性可由57.4%提升至74.4 010而marignier等用最敏感的cba检测方法检测nmo患者的aqp4抗体,发现aqp4抗体阴性的病人存在以下特点:
3.已有的药物用于nmo的治疗:c5补体抑制剂、人源化鼠抗il-6受体的单克隆抗体、以粒细胞为目标的治疗、抗cd急性脊髓炎治疗19的治疗、抗tnf( tumournecrosis factor)治疗等
(3)系统性的感染,如发热等,导致促炎因子分泌增加,这些因子影响了神经血管单元(包括星形胶质细胞和内皮细胞)的成分
提高检测方法敏感性可以使aqp4抗体的假阴性率降低,aqp4抗体阴性的nmo数量可能低于预期,并且有自己的特点fujihara和leite认为aqp4抗体阴性的nmo是一种依赖检验敏感性的疾病单元由此推断aqp4抗体阴性的nmo可能是另外一种不同类型的nmo
有报道发现对于aqp4抗体阴性的nmo患者,部分患者血清的mog抗体检测呈阳性,并且具有不同的临床特点,但该组病人是否为mog抗体介导的另一种nmo尚不得而知
3.其他免疫学机制:病理学急性脊髓炎后遗症发现病灶中多核细胞(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)和单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞)、自然杀伤( nk)细胞增多;il-6依赖的浆母细胞在nmo复发时增多‘8];这些都提示其他的一些免疫过程也参与其中
大多数患者与vzv及结核杆菌感染相关,88%的病例都是单相病程,预后不好(只有25%的病人完全恢复),且没有检测到aqp4抗体mori等在nmo病人的csf中检测到了腮腺炎病毒,推测腮腺炎病毒可能参与nmo的发病过程
早在1870年就有研究者发现视神经炎(on)与脊髓疾病存在合并发病的关系14年devic首次提出视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,nmo)的概念nmo是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统( cns)炎症急性脊髓炎能治好性脱髓鞘性疾病,是以损害严重的视神经炎和长节段(>3个垂直节段)横贯性脊髓损害为特点的疾病,又称devic病
(二)基因易感性
(1) aqp4不仅存在于cns,也表达于消化道、呼吸道的上皮细胞,肾脏,骨骼肌,唾液腺等微生物感染导致aqp4富集组织的功能破坏,aqp4游离,激发了aqp4特异的t、b淋巴细胞;
三、治疗
细胞毒性、免疫调节、清除b细胞的联合治疗是许多自身免疫疾病的基本途径对于nmo,感染并发症和用药成本限制了联合用药
2004年lennon等发现了nmo患者血清中存在特异nmo-igg抗体,次年又发现nmo-igg的特异抗原是位于cns星形胶质细胞的水通道蛋白4( water channelaquaporin-4, aqp4)
(2)gf急性脊髓炎的护理ap( glial fibrillar acidicprotein):gfap是星形胶质细胞及胶质细胞增殖的生物标记在nmo急性期,csf中gfap升高是一个高度敏感的蛋白标志物,而且将gfap指标异常的参考值从9 pg/ml提高至260 pg/ml,则会大大增加它诊断nmo的特异性
1.血清aqp4抗体的检测:文献报道,只有50%～90%的nmo/nmosd患者可以检测到aqp4抗体随着aqp4抗体检测技术的不断发展,先前检测为抗体阴性的后被证实为阳性,逐渐发现抗体阴性和抗体阳性两组人群疾病的流行病学特点、发病机制、临床表现、预后可能都存在差异
nmo是否可能还有其他的未发现的自身抗体有待于进一步研究有些患者可能有另外不同的免视神经脊髓炎能治好疫过程,如musk抗体的发现
本文:王佳伟 代飞飞
(一)免疫机制
2.血清mog抗体的检测:有学者进一步研究发现,在aqp4抗体阴性的nmo/nmosd部分病人中,mog(myelinoligodendrocyte glycoproteinantibody)抗体是阳性
1.体液免疫:nmo经典的发病机制为抗原抗体反应学说,主要病理生理过程是:nmo-igg与aqp4的结合导致aqp4内吞活性下降即抗体依赖的细胞毒性( antibody-dependentcellularcytotoxicity,adcc)反应,同时激活补体,发生补体依赖的细胞毒性( cdcc,complement dependentcellular cyt视神经脊髓炎otoxicity),其中cdcc起关键作用,最终导致细胞的溶解,继发性的少突胶质细胞的损害、脱髓鞘甚至神经细胞的死亡
除了上述的急性期和缓解期的治疗,康复治疗也是一个很重要的方面:因为第一次发作所致的残疾一般都是不可逆的
体外研究证实mog抗体在nmo及其他相关的疾病中能够介导补体依赖的细胞毒性作用:6],并且这部分病人与aqp4抗体阳性及两者都阴性的nmo/nmosd病人的临床特点不同,如:男性居多,发作频率少,预后较好这可能是与mog抗体相关的一种特殊类型的nmokitley等的一项对比研究也证实了上述的研究结论
:yangjie
(1)mrs(magneticresonance spectroscopy):c视神经脊髓炎指南iccarelli等发现nmo患者与ms及健康对照相比,高颈段颈髓的ins/cr( myo-inositol/creatine)比值下降肌醇被认为是星形胶质细胞激活和增殖的标记,此项结果或许有助于与ms的鉴别
2.细胞免疫:虽然nmo-igg在nmo的发病过程起重要作用,但t细胞也可能起到了重要的作用vaknin-dembinsky等发现,aqp4特异的t细胞在nmo患者(包括aqp4抗体阳性及阴性患者)中明显增加原因可能是nmo-igg与aqp4的结合导致星形胶质细胞损害促使其释放aqp4,aqp4碎片被抗原呈递细胞吞噬,产生aqp4特异的t细胞,进一步增强自身免疫性炎症反应的过程
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