神经综述自身免疫性脑炎近期进展和新兴
近来，免疫失调和自身免疫在神经系统疾病中的作用已成为相当多研究的主题。本综述将聚焦迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。
边缘叶脑炎（LE）于20世纪60年代被首次描述，指亚急性起病的事件记忆丧失，意识障碍和躁动。LE可出现幻觉、癫痫、睡眠障碍、颞叶内侧面及海马影像学信号改变等。经典的LE多是副肿瘤相关。抗肿瘤神经细胞内抗原的抗体多为核蛋白或胞浆蛋白，如Hu，Ma，和Ri等，与某些恶性肿瘤，如肺癌和睾丸肿瘤等相关。这些与有限的恶性肿瘤亚型相关的抗体可通过标准化的检测证实，并可出现多种神经系统症状。临床过程通常呈单相并持续进展，预后不良，治疗上采取直接切除潜在的恶性肿瘤。抗肿瘤神经抗原抗体并非直接致病，而是肿瘤相关的生物标志物，对它们的检测可促使对与其相关潜在肿瘤的调查研究。之前包括被动转移或主动接种抗原的动物模型在内的研究未能重现这些临床症状，而最近公布的研究结果也显示，神经元细胞死亡是由于T细胞介导的细胞毒性，更倾向于这组抗体并不具有直接致病性的论点。
另一组自身免疫性脑炎患者群体，已证实其抗神经元细胞表面抗原表位的自身抗体并不在细胞内，而是在细胞外。这组抗体群被称为“神经元表面抗体”（NSAbs），与之相关的神经系统表现称为“神经元表面抗体综合征”（NSAS）。Lancaster等归纳NSAbs有五个特点：细胞外抗原表位，抗体结合在靶抗原转染的细胞中可见，抗体能改变神经抗原的功能或结构，抗体的下游效应常可逆，抗原瓦解后的临床表现与遗传学或药理学模型一致。抗原通常是受体或突触蛋白复合物，与突触传递和可塑性机制紧密相关。已证实的靶点包括电压门控钾通道复合体（VGKC），如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（CASPR2）的组成部分，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR），γ-氨基丁酸受体（GABABR）和甘氨酸受体。NSAS似乎远比LE普遍，其与肿瘤神经抗体相关，常为复发病程，总体预后较好，副肿瘤性的较少见。相关的恶性肿瘤的发病率取决于所讨论的抗体，但很少超过70％。表1和2是对常见和新发现的NSAbs相关综合征的临床和实验室特征的详细描述。因某些NSAbs如AMPAR，GABAβR和表2中所列仅见于少数患者，随着对这些综合征认识的提升和患者人数的增加，这些NSAbs相关的临床表型将会发展壮大。
另一种感兴趣的抗原——谷氨酸脱羧酶（GAD），与细胞内肿瘤神经抗原不同，抗GAD抗体相关的神经系统综合征通常是非副肿瘤性且对免疫治疗敏感。抗GAD抗体相关的症状不符合NSAS的诊断标准，因为GAD是一种细胞内抗原。抗GAD抗体可存在于某些LE患者中（包括那些存在其他明确的NSAbs如AMPAR的患者），还可见于1型糖尿病，僵人综合征，颞叶癫痫，和小脑性共济失调。与1型糖尿病患者相比，伴有神经系统障碍的患者其抗GAD抗体滴度要高得多（＞IU/毫升）。
表1已基本明确的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点
抗原
NMDAR
LGI1
Caspr2
AMPAR
GABABR
GlycineR
发病年龄
婴儿-老年，常见于2-40岁
30-80岁（中位数60岁）
45-80岁（中位数60岁）
40-90岁（中位数60岁）
25-75岁（中位数60岁）
5-69岁（中位数49岁）
性别
女性可多达80%
65%男性
85%男性
90%女性
50%女性
未知
神经系统表现
行为障碍、精神错乱、紧张、癫痫发作、失语症，运动障碍（包括口舌运动障碍,中枢性肺换气不足，自主神经障碍）
面-臂肌张力障碍样发作、边缘叶脑炎、癫痫(多为强直发作)、肌阵挛、快速进行性痴呆(可误诊为CJD)，睡眠障碍
周围神经兴奋过度或神经性肌强直(Isaacs综合征)，Morvan综合征,边缘叶脑炎(少见)，睡眠障碍
边缘叶脑炎、不典型精神病
边缘叶脑炎，多达80%的病人有明显的癫痫发作
进展性脑脊髓炎伴强直，僵人综合征
脑脊液化验
90%异常，淋巴细胞增多，鞘内寡克隆带出现和蛋白升高
40%异常
25%异常，CSF多无殊
90%异常，常有鞘内寡克隆带
80-90%异常，常有鞘内寡克隆带
CSF多变，可有蛋白升高，淋巴细胞增多，出现寡克隆带；也可正常
影像学特点
多达50%异常；颞叶内侧面高信号，局灶皮层T2WI/FLAIR高信号
85%的颞叶内侧面FLAIR高信号
40%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号
90%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号
65%颞叶内侧面FLAIR高信号
一般正常
合并肿瘤的类型与发生率
女性可合并卵巢畸胎瘤＞15年，也可为其他肿瘤（胸腺瘤、纵隔或睾丸畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤），很大一部分为非副肿瘤性(特别是儿童和男性)
少见，＜20%（肺，胸腺）
20-40%（胸腺瘤）
70%（小细胞肺癌，乳腺癌，胸腺癌）
45-60%（小细胞肺癌）
通常为非副肿瘤性；已报道的有肺癌，霍奇金淋巴瘤，胸腺瘤
复发率
12-25%
不常见
经验有限
50-60%
不常见
未知
其他
-
低钠血症
-
-
-
可合并GAD65-IgG抗体
表2新近出现的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点
抗原
D2R
DPPX
mGluR5
发病年龄
0.4-15年；平均6.7年
45-76年
15-46年
性别
男:女=9:8
男:女=1:1
男女均有
神经系统表现
运动障碍(肌张力障碍、帕金森样表现、舞蹈症、眼扑动、运动性抽动),精神症状(易激惹、抑郁、精神错乱、情绪不稳)和相关的症状(脑病、睡眠障碍、缄默，意识水平降低)
持久的脑炎，表现为易激惹、肌阵挛、震颤、癫痫发作
Ophelia综合征——精神症状、认知功能和记忆障碍
脑脊液化验
CSF淋巴细胞不同程度增多
CSF淋巴细胞增多±寡克隆带
CSF淋巴细胞增多
影像学特点
6/12患者MRI异常，包括基底节区急性期强化,慢性期胶质增生
MRI正常或非特异性的白质病变,一位患者出现非血管炎性新梗死灶
MRI表现多样——颞叶内侧面T2WI高信号、皮质高信号和脑桥高信号，病灶可有强化
合并肿瘤的类型与发生率
最初的病例报道无肿瘤描述
最初案例无肿瘤描述
霍奇金淋巴瘤
复发率
初次症状改善后3/12基底节受累的患者出现复发
未知
未知
其他
7/12为非高加索人种
Kv4.2钾离子通道亚基；前驱的腹泻被认为是肌间神经丛表达DPPX的继发症状
抗肿瘤治疗±激素治疗后可好转
注：DPPX=dipeptidyl-peptidase-likeprotein-6（双肽基-肽酶样蛋白6）,D2R=dopamine2receptor(多巴胺受体2),mGluR5=metabotropicglutamatereceptor5(代谢型谷氨酸受体5)
2特殊综合征2.1VGKC复合物相关抗体介导的脑炎
细胞膜上的VGKC被认为是决定神经元兴奋性的重要蛋白质。起初，针对它的抗体多与周围神经系统疾病有关，如获得性神经性肌强直或Isaacs综合征和痉挛-肌束震颤综合征（Cramp-fasciculationsyndrome）。随后，出现了VGKC复合物相关抗体阳性的患者中枢神经系统受累的报道，如Morvan综合征——神经性肌强直伴有认知功能障碍，睡眠障碍和家族性自主神经功能异常。有中枢神经系统症状的患者其VGKC复合物相关抗体的滴度水平通常比周围神经受累的患者高（＞pM）。在LE患者中，VGKC复合相关抗体也曾见于描述，患者表现为急性或亚急性遗忘性脑病，伴有意识模糊，癫痫发作，快速动眼期睡眠行为障碍，认知功能障碍，低钠血症和颞叶内侧面MRI信号改变。正常的脑脊液（CSF）检验结果不应排除本病可能，因为多数患者CSF并无淋巴细胞数增多，蛋白升高或出现寡克隆带。尽管在一些VGKC复合物相关抗体介导的LE患者中发现合并恶性肿瘤如胸腺瘤或肺癌，但其本质是通常是非副肿瘤性的。也曾有报道不常见的表现如舞蹈症和慢性疼痛与VGKC抗体有关。也有一部分癫痫患者体内存在VGKC复合物抗体，提示一些对常规抗癫痫药物反应较差的癫痫患者可能有免疫介导的病因存在。
为理解VGKC复合物相关抗体研究的进展，了解抗体检测的方法学很重要。不同于其他NSAb，VGKC复合物测定不涉及抗原转染的细胞系，而是利用树眼镜蛇毒素结合VGKC复合体（包括相关的蛋白质），用免疫沉淀反应测量抗体结合量。现已明确，大多数抗VGKC抗体阳性血清并不直接结合VGKC复合物，而是与VGKC复合物相关蛋白如LGI1，Caspr2和接触蛋白2等紧密结合。
LGI1是结合到突触前解聚素和金属蛋白酶结构域包含蛋白（metalloproteinasedomain-containingprotein）（ADAM）23和突触后ADAM22的分泌型神经元突触蛋白，并调节Kv1.1和Kv1.2亚基。LGI1基因突变与常染色体显性遗传的颞叶癫痫相关。大部分之前被认为是VGKC介导的LE患者实际上的靶点是LGI1。LGI1抗体最常与成人起病的短暂而频繁的动作事件相关，包括单侧上肢肌肉抽搐及同侧面部痛苦表情，被称为“面-臂肌张力障碍样发作（faciobrachialdystonicseizures）”。使用“seizure”这个术语是有争议的，因为这些发作性事件通常没有相关的脑电图改变。LGI1相关的症状较经典的LE进展更为迅速，并且是快速进行性痴呆病因学上的一个重要鉴别诊断。部分患者无需治疗可自行缓解。剩下的患者可能对抗癫痫治疗有不同的反应，其中一些患者耐药，但对免疫治疗效果显著，早治疗可避免进展为完全型LE。
Caspr2是属轴突蛋白IV超家族的一种跨膜轴突蛋白，在中枢和外周神经系统有髓鞘的轴突的靠近旁结节区呈强阳性。编码Caspr2的基因（CNTNAP2）突变可与孤独症、癫痫、强迫症以及Tourette综合征（即抽动秽语综合征）等相关。Caspr2抗体相关的神经系统症状包括肌肉痉挛和肌束颤动。在10％的特发性小脑性共济失调患者中也发现了Caspr2抗体。
虽有一些重叠，但LGI1抗体阳性的患者更多与LE或癫痫相关，且主要为非副肿瘤性，而那些Caspr2抗体阳性的患者可表现为Morvan综合征或外周神经过度兴奋神经性肌强直谱系疾病，且可合并胸腺瘤。当选择性的研究Morvan综合征时发现，患者中可见高滴度的Caspr2抗体，偶尔有低级滴度的LGI1抗体，多达40％的患者合并肿瘤（通常为胸腺瘤）。
2.2抗NMDA受体脑炎
一类有特殊临床表型的患者（脑炎、突出的神经精神症状和运动障碍）被认识已有一段时间了，尤其是在儿童中，之前这些症状曾被描述为免疫介导的舞蹈症脑病综合征（immunemediatedchoreaencephalopathysyndrome），昏迷相关剧烈爆发的异常运动（北京治疗白癜风哪个医院北京青少年知名白癜风医院
