利妥昔单抗治疗后，患者血液里究竟发生了什
医院神经内科CNS脱髓鞘疾病系列研究一周磊编译
转自《壹生》-11-15复旦大学附属医院神经内科
经作者同意后转载。
视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)是一种中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘病，以反复发作的视神经炎和长节段脊髓炎为特征，好发于青壮年，常导致失明和截瘫等严重的、快速进展的神经功能残疾，在亚洲地区的患病率明显高于欧美。水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)抗体(AQP4-Ab)是NMO的标志性诊断抗体，并具有致病性，其能与密集于星形胶质细胞足突中的AQP4特异性结合，在补体参与下，导致严重的星形细胞损害，胞质内AQP4和胶质纤维酸蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)大量丢失，形成NMO的根本性病理改变。同时，AQP4抗体的发现也强有力地证实了NMO是一种以体液免疫介导为主的疾病，B细胞在NMO发病机制中扮演重要角色。
针对B细胞的特异性治疗——利妥昔单抗（rituximab，RTX）目前已成为NMO的一线治疗选择，它可以立竿见影地删除患者外周血所有表达CD20的B细胞，从而减少产生致病性抗体的浆细胞前体，阻断T-B细胞相互作用。然而，RTX的作用原理仅限于此吗？RTX治疗后，外周血B细胞发生了什么样的动态变化？
为回答这个问题，我们首先要了解：人外周血B细胞依CD27阳性与否分为CD27+的记忆性B细胞（memoryBcell，Bmem）及CD27-的处女B细胞（na?veBcell，Bn）。研究认为，Bmem能分泌致炎性细胞因子，与自身免疫病的发作密切相关，而Bn则分泌IL-10等调节性细胞因子为主，对自身免疫反应具有抑制作用。另外，大部分CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞（regulatoryBcell,Breg），也包含于CD27-的Bn中。
为了深入探索RTX的治疗原理，我们对9例RTX治疗后的NMO患者的外周血B淋巴细胞亚群进行了动态随访。
结果发现：
1.RTX治疗后第二天，所有9名患者外周血所有B细胞亚群全部被清除。外周血CD19+总B细胞百分率从基线水平的11.6%(range6.7–19.9%)降至0.0%(range0.0–0.0%)(P0.)。Bmem和Breg的百分率分别从治疗前的1.8%(range0.6–3.5%)和0.3%(range0.2–1.7%)降至治疗后第二天的0.0%(range0.0–0.0%)(P0.)和0.0%(range0.0–0.0%)(P0.)。
2.最快在治疗后20周，B细胞重新在外周血出现。
然而，重新出现的B细胞绝大部分是CD27?的Bn，并高表达CD24和CD38。截止最后一次随访，CD19+CD24hiCD38hiBreg的百分率从治疗前的0.3%(range0.2–1.7%)上升至治疗后的1.2%(range0.8–4.3%)(P=0.)，而CD19+CD27+Bmem的百分率却从治疗前的1.8%(range0.6–3.5%)降至治疗后的0.3%(range0.1–1.2%)(P=0.)。
由此，我们得出结论：
利妥昔单抗治疗后，B细胞亚群的动态变化分为两个阶段：第一阶段：所有B细胞，不论是致病性的还是调节性的，均被清除；第二阶段：B细胞开始重新出现在外周血，但是其组成发生了显著变化，重新出现的B细胞以Bn为主，其中很大部分为CD24hiCD38hiBreg，即RTX把治疗前“BmemBreg”这一不利于控制免疫炎症的状态，扭转为对控制炎症极为有利的”BregBmem”状态。
参考文献：
QuanC,ZhangBaoJ,LuJ,ZhaoC,CaiT,WangB,YuH,QiaoJ,LuC.TheimmunebalancebetweenmemoryandregulatoryBcellsinNMOandthechangesofthebalanceaftermethylprednisoloneorrituximabtherapy.JNeuroimmunol.May15;:45-53.
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