人乳头瘤病毒疫苗的实践与考验
人乳头瘤病毒疫苗的实践与考验
临床视角
MarcZ.Handler,MD,NancyS.Handler,BA,SlawomirMajewski,MD,RobertA.Schwartz,MD,MPH,DSc(Hon),FRCP(Edin)
人乳头瘤病毒每年使亿万人感染，与不同性别的良性及恶性赘生物均相关。HPV的核酸结构为线状双股DNA，衣壳为二十面体。目前已知四十种类型HPV病毒可感染粘膜角质细胞。如果免疫系统不能清除病毒的感染将会导致生殖器疣、黏膜异型性甚至肿瘤。最常见的致癌基因型是16型和18型。自年起已用疫苗预防HPV感染并控制相关的发病率及死亡率。陆续出现的不同种类型的疫苗使得越来越多种类的HPV得到防护。推荐的注射疫苗的时间是有性生活以前，而关于儿童是否应该注射疫苗一直存在争议。本篇继续教育综述旨在评价目前的HPV疫苗的可用性。第一部分主要探讨的是疫苗接种对象，在什么年龄以及何种人群应该接种疫苗。
关键词：肛门癌；cervarix；宫颈癌；尖锐湿疣；Gardasil；人乳头瘤病毒；疫苗。
前言
关键点
并非所有的HPV都是致癌的
已制备针对引起良、恶性肿瘤的人乳头瘤病毒类型的靶向疫苗
大部分的HPV感染可以被机体的免疫系统抑制
HPV是通过皮肤或黏膜的直接接触传播的。目前已发现超过种病毒亚型，形成的皮损中接近60%为皮肤表面（手、足等）良性的新生物（疣），而40%为黏膜表面的感染，包括生殖器、肛门、口腔，常通过性行为传播1。大部分人感染HPV后是无症状的，因此感染者通常不知道自己已被感染。美国每年有1千4百万到2千万人感染，目前美国已有7千9百万到1亿1千万人处于感染状态2-4。虽然大部分感染者因免疫系统的防御作用并不表现致病，一些感染者发展为生殖器良性的赘生物，但仍有一些人因感染HPV特定致癌类型而发展为宫颈、口腔、肛门、外阴、阴道、阴茎等部位的癌症2。年美国食品及药品管理局（FDA）与欧洲人用药品委员会（CHMP）批准了第一个HPV疫苗，一种四价的HPV病毒，商品名为Gardasil(MerckandCo,Kenilworth,NJ)。Gardasil靶向有致癌作用的HPV16和18亚型，也针对能导致生殖器疣的6和11亚型。HPV16亚型导致了50%左右的宫颈癌，而HPV18亚型导致了另外的20%左右的宫颈癌5。在某些特定的环境中，HPV6和11亚型所致的尖锐湿疣可发展称为鳞癌，例如Buschke-Lowenstein瘤6、口腔菜花状乳头瘤病7、穿掘性上皮瘤8。经过年5月澳大利亚批准、年9月HMP批准、年10月FDA批准，另外一种商品名为Cervarix(GlaxoSmithKline,NewYork,NY)的二价HPV疫苗问世，它只针对致癌的HPV16和18亚型1,9。此后，在年12月10日，FDA批准了另外一种九价的HPV疫苗上市，它可用于保护HPV6，11，16，18，31，33，45，52和58亚型，商品名为Gardasil-9(MerckandCo;图1)11。
宫颈部位人乳头瘤病毒筛查
关键点
在美国，推荐女性定期检测以预防宫颈不典型增生
上皮细胞涂片用于检测宫颈上皮细胞的不典型增生，而并非直接检测人乳头瘤病毒感染
如果人乳头瘤病毒检测与细胞涂片检查一起进行，监测的间隔时间可延长至3-5年一次
美国预防服务工作组(USPSTF)建议介于21岁到65岁的女性每3年进行一次巴氏涂片检查，或者在30岁到65岁之间的女性每5年进行一次巴氏涂片与HPV病毒的联合检测来预防宫颈癌及癌前病变12。在发达国家已常规进行巴氏涂片，并按照指定的时间间隔来监测13。在低收入或中等收入的国家（如印度、中国、南非、尼日利亚和印度尼西亚）还没有开展宫颈癌的监测项目。，年在加利福尼亚开展了一项针对女性在过去3年是否接受过巴氏涂片的调查，但目前仍不清楚加利福尼亚在巴氏涂片方面对于美国有多大程度的代表性。调查发现宫颈癌的检查率在黑人、西班牙人、非西班牙白人等人群中相似，波动于74%-80%。亚裔美国人的女性人群有较低的检查率（60%）14。与白人、西班牙人相比，黑人女性虽然检查率与其相似，治疗的延迟更常见14-17。
人乳头瘤病毒流行病学
关键点
人乳头瘤病毒的感染率在不同国家有差别
人乳头瘤病毒感染是最常见的性传播疾病
世界上超过60万人的肿瘤是由人乳头瘤病毒引起的
在世界范围内，所有年龄阶段的女性HPV的感染率为12%，其中的高峰是在25岁以下处于性活跃的女性，其感染率高达24%18。感染率最高的人群位于撒哈拉沙漠以南的非洲(24%),欧洲中部和东部(21%),和加勒比海(35.4%)18。虽然HPV通常可被正常的免疫系统清除，HPV感染仍然是最常见的性传播疾病。在世界范围内包括所有的男性和女性至少感染过一次HPV的概率是50%19。HPV感染后导致死亡的情况通常见于HPV的致癌亚型所致的宫颈上皮不典型增生及宫颈癌。20-24岁的病人对于致癌与非致癌的病毒亚型都具有最高的患病率20(图2)。疾病控制中心(CDC)预测每年新出现的HPV相关的癌症病例有例21,22(图3;表I)。在欧洲，每年会出现例新发的与HPV16、18亚型相关的癌症。全球每年61万男、女由HPV所致癌症中，例为宫颈癌，并导致例的死亡18。这些死亡病例，大部分(例)发生在不发达地区23。HPV感染导致了99.7%的宫颈癌的发生24。从世界范围来看，宫颈癌是排名第三常见的癌症，在导致女性死亡的癌症中排第四位25。
HPV感染在口咽部鳞癌（OPSCC）中也可见到。美国每年有例HPV相关的口咽癌，其中90%到95%的患者有HPV，22，26的感染。在美国和瑞典，口咽部鳞癌的患者中HPV致癌亚型的检出率逐渐增高27。从20世纪80年代到21世纪初，比例由16.3%增至18%到72.7%之间28-31。HPV相关的口咽部鳞癌患病率增高的原因仍不明确，HPV被认为与多种类型的口咽部鳞癌相关32，可能通过降低上皮细胞的免疫反应或提高了致癌作用来促进癌症的形成33。口咽部肿瘤的发生率在男性中是6.2/10万，在女性中是1.4/10万。在斯洛文尼亚，20.2%诊断为口咽鳞状细胞癌患者HPV阳性34。
与子宫颈感染一样，肛门上皮感染ＨＰＶ的大多数患者也将经历感染的转归，如果感染是致癌型ＨＰＶ，且免疫又没有清除，也会发生肛门上皮不典型增生或癌症。在美国及欧洲，肛门鳞癌(SCCA)的发病率增加，尤其在６０岁年龄段，男、女发病率１／１０万人，子宫颈癌是6.5—7.8/10万人。该病发生在世界各地不同，欧洲，美国，加拿大约为84%，同时，泰国和日本是96%35,36。肛门癌症与HPV16有关。肛交是HPV暴露的高危因素，暴露与致癌亚型及非致癌亚型的概率达到70%到90%37。男性间性行为，各型HPV的感染率是26%，然而在有HIV感染的男性间性行为中其感染率高达86%38,39。伴有HIV感染的男性间性行为者HPV16感染率是28%--35%；无HIV感染的感染率是12.5%,在美国，肛门鳞癌在女性中的发生率为1.8/10万人，男性是1.2/10万人5,22,41。
欧洲、加拿大、美国，肛门生殖器疣(AGWs)的患病率为99.95--.8/10万人3-46，其中90%是由HPV6、11亚型引起的42。这个比例在大城市会更高。在女性患者中，71.7%女性肛周生殖器疣患者由妇科确定、7.9%由皮肤科医生确定；而在男性患者中，常由皮肤科医师诊断(44.8%)43。
目前每年有接近1.1万人的阴茎癌患者与HPV16亚型相关，另有8千例患者与HPV18亚型相关47。在欧洲和北美的国家中，阴茎癌的发病率为0.3—1.0/10万人48。95%的阴茎癌为鳞癌，并且HPV的DNA可在50%到63%的病例中发现47,49。HPV16亚型是最常见的亚型，其后依次是18、6、11亚型31,50。大部分的患者在感染后并不发展为癌症，而是表现为肝门生殖器疣。病毒的DNA甲基化对于进展为HPV诱导的阴茎癌是至关重要的，这与HPV诱导的宫颈癌一致51。
人乳头瘤病毒感染的危险因子
关键点
与发达国家相比，发展中国家的宫颈癌死亡率更高
抽烟、公用牙刷或口红、性伴侣的数量、有口交史和性交史的行为与人乳头瘤病毒感染率增高相关
肛门鳞癌与吸烟、感染致癌的HPV亚型相关
在美国，与白人和墨西哥人相比52，感染HPV致癌性和非致癌性亚型的最危险的群体是低收入的黑人女性，虽然作者没有讨论为什么，也没有评估西班牙人群的亚种之间的区别，但得出了结论，与已婚的白人相比52，已婚的墨西哥裔美国人不易被HPV感染，在世界范围内，与发达国家的女性相比，发展中国家的女性宫颈癌的死亡率增高更为明显。口腔的HPV感染在增多。与性伴无HPV感染相比53，男性口腔HPV感染更多地发生在其女性性伴侣有口腔或外阴的HPV感染。男性口腔HPV感染增高的因素包括抽烟及有较多的性伴侣53。女性口腔HPV的易感因素包括抽烟、公用牙刷或唇膏,有大量的性伴侣，有口交行为54。在性行为过程中，相比于男性传染给女性，女性更容易传染给男性55。一项意大利的研究数据显示，与无HIV感染的男性同性恋者相比(72.4%)，HIV感染的男性同性恋者有更高的HPV患病风险(93.3%)56。肛门鳞癌的危险因素包括感染致癌的HPV亚型、抽烟57,58、肛交、不使用避孕套、营养缺乏、年龄增大、免疫抑制如HIV感染或接受器官移植后治疗58。
人乳头瘤病毒
关键点
人乳头瘤病毒是一种双链DNA病毒
其感染主要针对角质形成细胞并在免疫系统的作用下处于休眠状态
大部分的生殖器疣在感染病毒后2到3个月开始出现
作为乳头瘤病毒家族中的双链DNA病毒，HPV感染皮肤和黏膜的角质形成细胞。目前已经发现HPV有多种亚型，但其中只有40种亚型揭侵犯粘膜表面。如果HPV感染后没有被机体的免疫系统所清除，便可能会出现生殖器疣，它在感染3周后可以被检测到，而在感染2到3个月后可被发现59。其他的HPV亚型可导致上皮的不典型增生及癌症24，59。在免疫系统的作用下，病毒处于静止状体，而在免疫系统收到抑制后，疣可以发展为肿瘤60。所有的HPV亚型都有二十面体衣壳61。HPV的基因组包括8个基因及剪接变体，它们编码病毒复制早期转录的基因，也被称为E基因(图4)。其包括DNA复制过程中需要的非结构基因、转录基因、病毒聚集和释放所需基因。转录比较晚的基因，也称为L基因，包括L1、L2,它们编码病毒的衣壳蛋白63。HPV的衣壳是由两种蛋白组成的：主要的结构蛋白(L1)和次要的结构蛋白(L2)64。每一个衣壳均包括72个五聚体衣壳蛋白亚单位，每个亚单位均包括5个L1蛋白和5个L2蛋白64。病毒在细胞核中进行组装；L1蛋白可自行组装成病毒样的颗粒，L2的功能了解较少，可能在病毒复制中起作用65。HPV被认为是通过皮肤、黏膜表面的外伤进入机体。在机体免疫系统清除感染后，病毒仍可以静止状态存在于表皮细胞内66，此时的细胞不出现异型性，因此巴氏涂片仍为正常。静止期的病毒并不表现出传染性，直到机体的免疫系统被抑制才导致被感染的表皮细胞出现变化60，67。当病毒的基因整合至鳞状上皮细胞的基因组后，高危型(16和18)病毒将会表达E6基因，它可以减低抑癌蛋白p53的表达68。E7在早期表达，也是一种癌蛋白，可结合抑癌的视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)来促进HPVDNA的合成69-71。E1蛋白可增加病毒基因组的复制，E2蛋白可减低E6和E7蛋白的表达58。E2的抑制作用丢失后将导致病毒E6和E7癌基因的失控72。可溶性的TNF-α受体的水平与HPV肿瘤的生长可能成负相关73。
疫苗
关键点
每一种人乳头瘤病毒疫苗均使用一种特定的失活L1蛋白作为特定亚型的疫苗
有针对每一种特定的L1蛋白的抗体
为了提高疫苗的免疫活性，疫苗中加入了免疫佐剂
人乳头瘤病毒并不能清除持续存在的感染
HPV疫苗是以与病毒相似的颗粒(VLPs)组成的，它包括来自特定病毒亚型的失活的L1蛋白74(表II)。免疫佐剂用来提高免疫系统诊断疫苗的反应性。在四价的疫苗中，无定形的羟基磷酸铝硫酸盐被用作免疫佐剂，而在二价的疫苗中使用的是AS。疫苗注射后导致比自然感染更强烈的免疫反应，因此可导致产生对VLPs和L1蛋白的免疫反应74。免疫系统继而产生针对特异性L1蛋白的抗体。这些抗体表达于黏膜上皮细胞，可迅速中和存在的HPV病毒74。年由FDA批准上市的四价疫苗Gardasil(MerckandCo)可抵抗HPV6、11亚型（它们常导致生殖器疣，少见的情况下也可导致非生殖器疣）76以及致癌性的16、18亚型77。这种四价疫苗不保护除HPV的6、11、16和18亚型以外的其他亚型的病毒感染形成的肛门生殖器疣78。疫苗引起的免疫反应的有效性在男性与女性中没有差别79。年，FDA批准了这种四价疫苗用于预防肛门癌症80。在男性同性恋人群中，它能预防肛门上皮内瘤变的有效性为77.5%。这种四价疫苗在16到26岁的男性中可成功预防90.4%的外生型生殖器疣82。CDC推荐在第一次注射疫苗后的1-2月进行第二次注射，随后在第一次疫苗注射后的6个月后注射第三次疫苗。CDC还建议即使曾经仅进行过1次或2次疫苗注射或超过疫苗接种时间，也没必要重复3次的疫苗注射2。年，一种二价疫苗(Cervarix；GlaxoSmithKline)批准上市，用于预防HPV病毒16和18亚型的感染。在年12月10日，FDA批准了一种9价HPV疫苗(Gardasil-9；MerckandCo)为9-15岁的男性及9-26岁的女性接种，需要通过肌肉注射的方式注射3次83。与四价的Gardasil疫苗相似，无定形的羟基磷酸铝硫酸盐被用来作为免疫佐剂。这种9价的HPV疫苗针对的是HPV病毒16亚型84(50%中度及重度宫颈上皮内瘤变的病因)、18亚型(20%的宫颈癌中可检测到85)及31、33、45、52、58亚型（25%中度及重度宫颈上皮内瘤变的原因，也可能导致癌症86）。常导致生殖器疣的HPV病毒6、11亚型也可被这种9价疫苗防御86。这种9价疫苗的批准是基于一项针对16到26岁女性的随机对照研究发现，这种疫苗有97%的有效性，与针对HPV病毒6、11、16、18亚型的4价疫苗相同87。目前没有疫苗批准用于已有HPV感染的皮损的治疗88。
在美国，这3种已批准的HPV疫苗接种均为3次肌肉注射，所有的这些疫苗都应该在性生活活跃前接种。大部分的国家执行HPV疫苗的3次接种方案，即0-2-6月的间期。然而某些政府为了减少接种的开支，仅接种两次，间隔6-24月时间89。目前2次接种的免疫期限仍不明确，但相关研究仍在跟踪调查90。年,魁北克地区将针对4年级的女孩的接种方案由3次接种改为2次接种90,91。瑞士和英国目前在计划将4价疫苗的接种次数由3次减为2次92。
疫苗接种与性行为
关键点
研究提示接种HPV疫苗的女性没有增加性行为
在疫苗接种的早期，曾有家长担心接种疫苗来预防一种性传播疾病可能会鼓励儿童和青少年的性行为93。在一项针对11岁与12岁女孩的队列研究中，位女孩被随访3年，其中一组给予HPV疫苗接种，另外一组未接种。结果发现，在随访的期间两组没有明显差异，每组均有2人怀孕，接种疫苗组有1位感染衣原体，而未接种疫苗组有3位94。年，CDC发布了最新的关于未成年人性行为的数据。年（HPV疫苗注射前）与年相比，12年级的性交比率及避孕套的使用没有差别95,96。一些研究调查了女性性行为的变化。一项由位15到24岁女性参加的调查问卷显示接种疫苗后不会导致女性增加性活动，也不会增加性伴侣的数量97。另外一项针对13岁到21岁无性生活经历者在接种HPV疫苗前的调查问卷提示，随访6个月后发现没有与疫苗相关的性生活的改变98。相同的研究调查了16岁到21岁的有性生活经历的女性，发现在接种疫苗后没有性行为的改变98。一项单独的研究发现HPV疫苗注射与性活动增加的关系。调查针对的是14岁到18岁之间的女孩，发现接种疫苗的女性有性活动的比例（28.6%）比未接种疫苗者的比例（17.8%）增高。这种解释是有局限性的，因为这项研究并没有确定性行为是否发生在接种疫苗前99。
最佳疫苗接种年龄
关键点
为了保证有效性，HPV疫苗必须接种于HPV感染前
建议在女性早期如11岁时接种疫苗
年龄已达26岁男孩和女孩建议接种4价疫苗
持续致癌型可进展为粘膜癌症，为了减少HPV的持续感染，疫苗接种者需在感染前接种。由于这种病毒普遍存在，因此需要在性生活前接种疫苗。有些儿童在12岁前已经有性行为，正因为如此，疾控中心免疫实践咨询委员会(ACIP)建议HPV疫苗的开始接种时间在11岁或12岁。根据疾控中心在卡普兰-迈耶曲线的数据，15%的非裔美国男性在12岁有性行为，42%在14岁有性行为，82%在17岁有性行为。西班牙人、亚洲人、白种人的男性及女性以及非裔美国女性，12岁有性行为的比例为10%，14岁有性行为的比例为20%——除了西班牙男性，其在14岁有性行为的比例为23%，在17岁有性行为的比例为69%。亚洲女性在17岁有性行为的比例占28%，男性为33%；而白种人女性为58%，男性为53%。在西班牙男性中，17岁前有性行为者占59%。非裔美国女性17岁前有性行为的比例为74%。目前大学生（19-26岁之间）常被作为研究对象，因为他们在儿童期没有注射疫苗。这个年龄偏大的人群仍可能受益于疫苗接种；一项研究表明27%的美国在校女大学生(18-20岁)仍没有性行为，且其余的73%的女性有过平均1.8个性伴侣。这部分的人群仍可以接种疫苗因为他们仅有少量的性行为，80.3%的人还未感染过任一中类型的HPV病毒，有些仅感染过一种病毒亚型,。目前推荐的接种4价疫苗年龄上限是26岁，这是一种安全有效的FDA推荐的接种方案。最近的研究已显示24-45岁的人群接种疫苗的有效性。目前仍没有针对大于26岁的男性接种疫苗的安全性、有效性的数据。
男孩与女孩的疫苗接种
关键点
人乳头瘤病毒16亚型是最主要的导致肛门癌的原因
人乳头瘤病毒导致男性阴茎、口咽、肛门等部位的癌症及生殖器疣
10%的生殖器疣发展成威胁生命的肿瘤
致癌的HPV亚型对未成熟的肛门和宫颈鳞状上皮有较强的亲和力。这些区域被认为是移行区域，发生在宫颈外侧的鳞状上皮移行至宫颈内侧的柱状上皮和肛门周围鳞状上皮细胞移行至直肠柱状上皮5。男性的疫苗接种可以保护HPV传染至男性及女性伴侣。一项年例男性与女性异性恋的研究调查了性传播疾病的患病者，其中18.3%的人在过去的12个月有肛交行为。在另外一个研究调查了圣保罗、巴西、库埃纳瓦卡,、墨西哥、坦帕、佛罗里达等地的男性，研究者发现11.8%的男性过去6个月与女性有肛交行为。这项研究还提出肛门或阴茎部位的HPV致癌亚型的感染率在异性恋、同性恋、双性恋的男性中的发生率分别为30.0%、39.6%、29.7%。这一研究的结果有一定的局限性，因为每一个单独地区的发生率没有提到。事实上所有肛门癌的发生都是HPV感染的结果，因为HPV16型是最常见的病原体。一项关于北美、欧洲、亚洲和南美的肛门生殖器癌的meta分析认为HPV的16亚型可在超过75%的HPV阳性的非宫颈的肛门生殖器癌中发现36,。所有的女性接种HPV疫苗将减少癌症和生殖器疣的发病率。然而，女性的疫苗接种并不能防止男性患HPV诱导的癌症，如肛门癌、口咽癌、阴茎癌及生殖器疣41。
非致癌性的HPV亚型可导致男性与女性患生殖器疣。在西方、中亚、及斯堪的纳维亚，推测男性每年由HPV6和11亚型导致的新发的生殖器疣有,到,例，一生中患生殖器疣的概率为10%41。美国的研究发现一生中的患病概率也为10%。
男性同性恋者与疫苗接种
关键点
在男性当中，同性恋者有更高的HPV病毒感染率
肛门巴氏涂片可用于检测不典型增生
大部分的HPV在肛周的感染可被免疫系统抑制，有肛交行为的女性也是这样37。在年，阿姆斯特丹的一项研究发现,在HIV阴性的男性同性恋者，肛门部位感染以下7种致癌型HPV亚型（16、18、31、33、45、52、58）之一的比例为70%。检测阴茎上皮的皮肤发现感染率为21%，口腔感染率为7%。这些感染率比异性恋者明显增高,。为了防止肛门鳞状细胞癌，肛门巴氏涂片可用于检测来发现肛门非典型增生，如出现2到3级则为癌症的预兆；关于这项检测的成本效应分析一直都有争议。一项的针对18到26岁的男性的在线调查发现，仅有13%的同性恋或双性恋者接受了至少一次的HPV疫苗接种。在这些接受过疫苗接种的男性中，83%曾被医生建议进行接种，5%没有向医生咨询过。
HIV与疫苗接种
HIV阳性的患者在HPV感染后依靠自身的免疫反应恢复的可能性更低，并且感染后更容易发生肛门上皮内瘤变37。HIV对于肛门鳞癌是一种很强的高危因素，大部分的肛门鳞癌与HPV的16亚型相关5。除了增加肛门上皮内瘤变的危险性，HIV阳性的患者容易被多种亚型的HPV同时感染。在意大利，感染HIV的男同性恋者对于致癌型HPV病毒亚型16、18更易感(80.5%)，与无HIV感染的男同性恋者相比(56.0%)56。有HIV感染的男性同性恋者肛门上皮细胞出现不典型性的概率更高(46.1%比27.9%)6。HIV阳性的男同性恋者致癌型HPV在肛门、阴茎、口腔的感染率分别为67%、20%、12%。HIV阳性的女性及免疫处于抑制的女性感染HPV的可能性增高。
器官移植与疫苗接种
关键点
正在接受免疫抑制治疗的器官移植者清除HPV的能力降低
接受过肝脏抑制的患者和有肛门HPV感染高危因素者应该接种人乳头瘤病毒疫苗
接受器官移植后免疫抑制治疗者不能有效清除HPV感染，更容易发展为尖锐湿疣或癌症。接受过肾脏移植的性活跃的女性如果有肛交、仍在以免疫抑制剂治疗、有过生殖器疣病史，则肛门生殖器疣的发病率可增高10倍。与正常的女性相比，有肾移植的女性出现宫颈上皮不典型增生的危险性增高15倍，出现宫颈癌的可能性增高40倍，出现由HPV诱导的外阴、肛门癌症的危险性增高倍。进行肝移植的患者在移植后的第三个星期评估肛门HPV的感染，发现8%的患者有致癌型的HPV感染，10%的患者感染非致癌型HPV。肝脏移植者需要每年检测致癌型HPV亚型的感染，对于有肛门HPV感染高危因素者应接种4价疫苗。
强制性疫苗接种
关键点
关于是否强制性接种HPV疫苗一直存在争议
很多人认为HPV疫苗不像其他强制性接种的疫苗，因为HPV是一种性传播疾病
在美国，关于为初中的女生接种HPV疫苗的立法的通过并不普遍，成功通过率为27.5%。因为当地反对学校统一进行HPV疫苗注射。在年，德克萨斯州成为第一个授权允许疫苗注射的州，州长RickPerry命令为进入6年级的所有女生进行疫苗注射，除了有观念分歧如宗教信仰原因者。弗吉尼亚和哥伦比亚特区也做出了相似的要求。一些人认为强制性接种疫苗干扰了家长对培养儿童的自主性，然而也有人认为得到免疫力比父母的权力更重要。HPV疫苗与其他的学校强制注射的疫苗不同，因为HPV是通过性行为传播的，这与其他的传染性疾病如脊髓灰质炎、麻疹、百日咳不同。其他认为应该强制接种疫苗的人认为破伤风作为非传播的疾病也是被强制性接种的。另外，乙型肝炎病毒亦主要通过性行为传播的，也允许强制性接种。即使抛去法律的约束，很多认为应该接种的人发现执行过程中很麻烦。支持者认为如果拒绝一种疫苗的接种很容易的话，家长便会希望取消其他的疫苗注射，那么，就降低了整体免疫力。
感染HPV的孕妇与疫苗接种
关键点
在生产过程中，HPV很容易由感染的母亲传染给新生儿
4价疫苗是妊娠B级
目前还不推荐为孕妇接种疫苗
宫颈的巴氏涂片检查应该作为孕前的常规体检。26%到68%的备孕女性的HPV检测为阳性-。HPV6、11亚型检测阳性的孕妇（包括亚临床感染及生殖器疣）有50%到70%的风险在生产时通过有病毒潜伏的产道将病毒传染至新生儿的呼吸道，并有27.3%的可能性在剖宫术中因胎儿吞入羊水或母亲血液而传染-。垂直传播给胎儿可能导致新生儿鼻咽部、口腔黏膜的HPV感染，60%的婴儿在6个月时可检测到HPV的DNA，10%的儿童在3岁可检测到。尽管受到感染，儿童常无症状。传染HPV6、11亚型可能导致幼年发生的反复性呼吸道乳头瘤病毒感染，在这种情况下可能发展为气道阻塞，需要手术治疗。每年这种罕见现象的发生率为10万分之0.51到-。每一例幼年复发性呼吸道乳头瘤感染的花费为$72,到$,。
4价HPV疫苗为灭活的病毒，因此为新生儿注射没有风险。Gardasil的包装上注明Gardasil处于妊娠B级，意味着没有证据表明对生育及婴儿有害，但是生厂商认为不推荐为孕妇注射。在三期临床试验中，位女性在接种疫苗后怀孕，目前为止与正常人群相比没有发现异常。目前仍不知道感染HPV6、11亚型的女性的免疫力是否可以经胎盘转移给胎儿从而保护胎儿从出生起不受HPV感染。二价疫苗(Cervarix)也是位于妊娠等级B，但是也不推荐用于孕妇，除非明确需要。Gardasil-9不推荐用于孕妇，针对怀孕小鼠的研究发现对胎儿没有影响，但是仍没有孕妇人群的对照研究。
REFERENCES
参考文献详见皮科时讯论坛APP。
JAmAcadDermatol;73:-56.?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.
（主题负责人：肖生祥；审校：王俐；翻译：段志敏，北京协和医学院）
人类乳头瘤病毒疫苗所面临的考验：效果评价
NancyS.Handler,BA,MarcZ.Handler,MD,SlawomirMajewski,MD,andRobertA.Schwartz,MD,MPH,DSc(Hon),FRCP(Edin)
截止到年12月，共有3种被批准使用的人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗：二价疫苗Cervarix（葛兰素史克生产），四价疫苗Gradasil以及九价的Gradasil-9（默克公司生产）。单剂量的平均价格为美元，推荐连续接种3次。四价疫苗在全世界范围内使用最广泛。尽管存在一定的担忧，该3种疫苗仍被认为是安全的。除针对靶目标HPV亚型的免疫防御外，有证据显示对其他亚型的HPV也有交叉保护功能。这篇继续医学教育综述评价了目前市场上几种疫苗间的差异；第二部分内容重点白癜风的症状河南白癜风医院哪家好
