他克莫司在神经免疫性疾病中的应用
他克莫司属23元环大环酯(番茄花内酯)，与淋巴细胞内FK结合蛋白(FKBP12)结合，形成药物-KBP复合物，并抑制Ca2+依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶-神经钙蛋白(calcineurin)的活性，从而抑制T淋巴细胞特异性转录因子(NF-AT)的去磷酸化作用，抑制IL-2及其他相关的细胞因子的转录和释放，抑制T细胞的活化。他克莫司可抑制T、B淋巴细胞的增殖反应，抑制细胞毒T细胞的产生，以及T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力，对激活淋巴细胞的各种细胞因子的转录也有抑制作用，并可直接抑制B淋巴细胞的激活，抑制移植物抗宿主反应和迟发型变态反应。因此，他克莫司大多用在抑制器官移植术后的排斥反应[1]。
近年来，国内外研究证实，他克莫司可以分泌神经营养物质，尤其是神经生长必需的活性物质，从而使脱髓鞘病灶更好、更快地进行修复再生，使功能受损的神经迅速恢复功能；可以促进有髓神经纤维施旺细胞再生而促进髓鞘生成，从而对一些神经免疫性的炎性脱髓鞘疾病有较明显的治疗作用[2]。
基于他克莫司的免疫抑制作用、神经保护及再生作用，他克莫司在神经免疫性疾病，如重症肌无力（MG），多发性硬化（MS），视神经脊髓炎（NMO），慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），中有着越来越多的应用。
MG是主要由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜，表现为骨骼肌波动性疲劳的自身免疫性疾病。近年来，国际上已有多数研究证实，他克莫司用于MG疗效肯定，可以用于各种类型的MG[3]。
●一项随机初步研究将未经治疗的全身型MG新发患者分为2组进行比较：一组应用泼尼松龙治疗(n=16)，另一组应用泼尼松龙联用低剂量他克莫司治疗(n=18)。治疗1年时，低剂量他克莫司(3mg/d)组保持MG症状轻微所需的泼尼松龙剂量显著降低。无患者出现显著副作用[4]。另一项随机安慰剂对照试验纳入40例患者，并未显示泼尼松联用他克莫司有助减糖皮质激素的作用[5]。然而，该试验存在局限性，其纳入的患者病情稳定、受累较轻，且随访的持续时间偏短(28周)。
●在一些非对照研究中，已使用低剂量他克莫司(通常3-8mg/d)成功治疗MG，有效率67%-87%[39-43]。例如，一项报告评估了例应用他克莫司治疗的MG患者，平均随访49个月[6]。他克莫司起始剂量为0.1mg/(kg·d)，分2次给药。然后，逐渐调整治疗剂量至他克莫司血浆药物浓度为7-8ng/mL。研究开始时他克莫司的平均剂量(5.5mg/d)高于研究结束时(3.5mg/d)。有95%的患者停用泼尼松。大于等于85%的患者达到药理学缓解(即使用某种形式免疫调节治疗时，患者至少1年无MG症状体征)或完全缓解(即无任何治疗时，患者至少1年无MG症状体征)。
另外，有文献报道，他克莫司对MS、NMO、CIDP等疾病均有治疗作用，但还缺乏有力的循证医学证据。
他克莫司是一种脂溶性的免疫抑制药物，在肠壁和肝脏主要通过细胞色素P(cytochromeP，CYP)亚家族(主要包括CYP3A4和CYP3A5)代谢，很多药物和食物可影响细胞色素P的活性，而导致他克莫司在体内的血药浓度上升或者下降，最终影响他克莫司的安全性和有效性[7]。而Kim等[8]通过线性混合模型证实CYP3A5基因型同FK剂量水平相关，要使患者血药浓度达到相同的水平，个体间他克莫司的用量差异较大。因此，基于以上两点，我们建议服用他克莫司时，进行血药浓度的监测。
他克莫司常见的副作用为肾毒性，神经毒性以及糖尿病，多发生于大剂量时。临床应用结果表明，它与用于抑制肾移植排斥反应的剂量(0.3mg/kg)相比，用于治疗重症肌无力患者的剂量(0.1mg/kg)很少发生不良反应，只有少数患者会出现血压升高、高血压恶化、胆固醇增高、泌尿系统感染、胆红素血症、胃肠道出血、多毛症或牙龈增生。
总之，他克莫司作为一种免疫抑制剂，自从他的神经保护功能和促进神经修复再生功能被发现后，已经作为神经系统免疫性疾病的二线治疗。
参考文献
1、马林，万元胜他克莫司的临床应用[J]药物流行病学杂志,,17(1):8-10.
2、徐亮，陆佩华他克莫司的促神经再生作用[J]中国药学杂志,,42(10):-.
3、胡学强神经免疫性疾病新进展[M]广州,中山大学出版社,
4、NaganeY,UtsugisawaK,ObaraD,etal.Efficacyoflow-doseFKinthetreatmentofMyastheniagravis--arandomizedpilotstudy.EurNeurol;53:.
5、YoshikawaH,KiuchiT,SaidaT,TakamoriM.Randomised,double-blind,placebo-controlledstudyoftacrolimusinmyastheniagravis.JNeurolNeurosurgPsychiatry;82:.
6、PonsetiJM,GamezJ,AzemJ,etal.Tacrolimusformyastheniagravis:aclinicalstudyofpatients.AnnNYAcadSci;:.
7、陈红，王磊他克莫司治疗重症肌无力临床研究进展[J],中国医药,,9(5),-.
8、KimIW，MoonYJ，JiE，etal．Clinicalandgeneticfactorsaffectingtacrolimustroughlevelsanddrug-relatedout引起白癜风的原因2016治疗白癜风最好的医院
